Enclyna® 10 mg comprimidos

Los comprimidos recubiertos de ENCLYNA® contienen: Empagliflozina: 10 mg Excipientes: Hidroxipropilcelulosa, croscarmelosa sódica, dióxido de silicio coloidal, estearato de magnesio, celulosa microcristalina, lactosa monohidrato, hipromelosa, dióxido de titanio, talco, macrogol, óxido de hierro amarillo, c.s.

Diabetes mellitus tipo 2 Control glicémico: ENCLYNA® está indicado como tratamiento complementario de un régimen de dieta y ejercicio físico para mejorar el control glucémico en adultos y niños de 10 años de edad y más con diabetes mellitus tipo 2. [1-10] Prevención de eventos cardiovasculares: ENCLYNA® está indicado en pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 2 y alto riesgo cardiovascular para reducir el riesgo de: - Muerte cardiovascular u hospitalización por insuficiencia cardíaca [11] Insuficiencia cardíaca (IC) ENCLYNA® está indicado en pacientes adultos con insuficiencia cardíaca (clase II-IV de New York Heart Association por sus iniciales en inglés NYHA) independiente de la fracción de eyección ventricular izquierda, con o sin diabetes mellitus tipo 2: • para reducir el riesgo de muerte cardiovascular y la hospitalización por insuficiencia cardíaca; • para demorar el deterioro de la función renal [12, 13] Enfermedad renal crónica ENCLYNA® está indicado en pacientes adultos con enfermedad renal crónica para reducir el riesgo de: • progresión de la enfermedad renal (deterioro sostenido en la tasa estimada de filtración glomerular (TFGe), insuficiencia renal terminal o muerte renal) o muerte cardiovascular. • Hospitalización [14].

Embarazo, lactancia y fertilidad Embarazo Los datos sobre el uso de ENCLYNA® en mujeres embarazadas son limitados. Los estudios preclínicos no indican efectos nocivos directos ni indirectos en lo que se refiere a la toxicidad para la reproducción. Como medida de precaución, se recomienda evitar el uso de ENCLYNA® durante el embarazo a menos que sea claramente necesario. [25-28] Lactancia No existen datos sobre la excreción de la empagliflozina en la leche materna en los seres humanos. Los datos preclínicos disponibles obtenidos en animales han indicado la excreción de la empagliflozina en la leche. No se puede excluir el riesgo para los neonatos/lactantes en los seres humanos. Se recomienda interrumpir la lactancia durante el tratamiento con ENCLYNA®. [29] Fertilidad No se han realizado estudios sobre los efectos de ENCLYNA® en la fertilidad en los seres humanos. Los estudios preclínicos realizados en animales no indicaron efectos perjudiciales directos ni indirectos sobre la fertilidad. [30] Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y operar maquinaria No se han realizado estudios en torno a los efectos de este fármaco sobre la capacidad para conducir vehículos y operar maquinarias.

ENCLYNA® puede tomarse con o sin alimentos. [15] Diabetes mellitus tipo 2 La dosis inicial recomendada de ENCLYNA® es de 10 mg una vez al día. En los pacientes que toleran un régimen de empagliflozina 10 mg una vez al día con TFGe 2: 30 ml/min/1,73 m2 y requieren un control glucémico adicional, la dosis puede incrementarse a 25 mg una vez al día. Insuficiencia cardíaca (IC) La dosis recomendada de ENCLYNA® es de 10 mg una vez al día (ver estudios clínicos). [12] Enfermedad renal crónica La dosis recomendada de ENCLYNA® es de 10 mg una vez al día (ver estudios clínicos). [14] Pacientes con insuficiencia renal Se puede utilizar empagliflozina 10 mg independientemente de la función renal. Sin embargo, dado que la experiencia es limitada, no se recomienda iniciar el tratamiento con ENCLYNA® en pacientes sometidos a diálisis. [14] La eficacia glicémica de la empagliflozina depende de la función renal y probablemente sea nula en pacientes con insuficiencia renal grave. Si la TFGe cae por debajo de los 30 ml/min/1,73 m2, la dosis recomendada de empagliflozina se limita a 10 mg y se debe considerar el tratamiento hipoglucemiante adicional cuando fuera necesario (ver Advertencias y precauciones especiales). [3, 11, 16, 17] Pacientes con insuficiencia hepática No se recomienda ningún ajuste de dosis para los pacientes con insuficiencia hepática. [18]. Pacientes de edad avanzada No se recomienda ningún ajuste de dosis en función de la edad. Terapia combinada Cuando ENCLYNA® se usa en combinación con una sulfonilurea o con insulina, puede considerarse el uso de una dosis menor de la sulfonilurea o de la insulina para reducir el riesgo de hipoglicemia. (Ver sección Interacciones y reacciones adversas) [1,5] Dosis omitidas Si el paciente omite una dosis, deberá tomarla tan pronto como lo recuerde. No se debe duplicar la dosis en ese mismo día. Población pediátrica Diabetes mellitus tipo 2 La dosis inicial recomendada de ENCLYNA® es de 10 mg una vez al día. En los pacientes que toleran un régimen de empagliflozina 10 mg una vez al día y requieren un control glucémico adicional, la dosis puede incrementarse a 25 mg una vez al día (ver información general en Posología y Administración más arriba). No se cuenta con datos disponibles para niños con TFGe <60 ml/min/1,73 m2 ni niños menores de 10 años de edad. [10] Insuficiencia cardíaca (IC) La seguridad y la eficacia de ENCLYNA® para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca en niños menores de 18 años de edad no han sido establecidas. Enfermedad renal crónica La seguridad y la eficacia de ENCLYNA® para el tratamiento de la enfermedad renal crónica en niños menores de 18 años de edad no han sido establecidas.

Hipersensibilidad a empagliflozina o a cualquiera de los excipientes. En el caso de trastornos hereditarios raros que puedan ser incompatibles con alguno de los excipientes del producto (sírvase consultar “Advertencias y precauciones especiales”), el uso de este producto está contraindicado.

ENCLYNA® no debe ser utilizado en pacientes con diabetes tipo 1. Cetoacidosis Se han informado casos de cetoacidosis, una afección seria potencialmente mortal que requiere hospitalización, en pacientes con diabetes mellitus tratados con empagliflozina, incluidos casos mortales. En varios de los casos informados, la afección se presentó de manera atípica con un aumento apenas moderado de los valores de glucosa en sangre, por debajo de 14 mmol/L (250 mg/dl). Si bien es menos probable que la cetoacidosis se produzca en pacientes sin diabetes mellitus, también se han informado casos en estos pacientes. [19] Debe considerarse el riesgo de cetoacidosis en caso de síntomas inespecíficos, tales como náuseas, vómitos, anorexia, dolor abdominal, sed excesiva, dificultad para respirar, confusión, fatiga inusual o somnolencia. En caso de presentarse estos síntomas, los pacientes deben evaluarse de inmediato para descartar la presencia de cetoacidosis, independientemente del nivel de glucosa sanguínea. En caso de sospecha de cetoacidosis, se debe suspender el uso de ENCLYNA®, evaluar al paciente e iniciar el tratamiento de inmediato. Los pacientes que pueden presentar mayor riesgo de padecer cetoacidosis mientras toman ENCLYNA® son aquellos que siguen una dieta muy baja en carbohidratos (dado que la combinación puede incrementar más la producción de cuerpos cetónicos), pacientes con una enfermedad aguda, trastornos pancreáticos que sugieren una deficiencia de insulina (p. ej., diabetes tipo 1, antecedentes de pancreatitis o una cirugía pancreática), reducción de la dosis de insulina (incluida la falla de la bomba de insulina), consumo excesivo de alcohol, deshidratación grave y pacientes con antecedentes de cetoacidosis. ENCLYNA® se debe usar con precaución en estos pacientes. Se debe tener precaución al reducir la dosis de insulina (ver Posología y administración). En los pacientes tratados con ENCLYNA®, considere descartar cetoacidosis y la interrupción temporal de ENCLYNA® en situaciones clínicas que se sabe predisponen a la cetoacidosis (p. ej., un ayuno prolongado debido a una enfermedad aguda o una cirugía). [20,21] En estas situaciones, se debe considerar el monitoreo de cuerpos cetónicos, incluso si se ha suspendido el tratamiento con ENCLYNA®. [22] Fascitis necrotizante del perineo (gangrena de Fournier) Se han informado casos de fascitis necrotizante del perineo (también denominada “gangrena de Fournier”), en pacientes hombres y mujeres con diabetes mellitus tratados con inhibidores del SGLT2, como por ejemplo empagliflozina. Es una infección necrotizante infrecuente pero grave y potencialmente mortal. Entre los resultados graves se incluyen hospitalización, intervenciones quirúrgicas múltiples y muerte. Se debe evaluar el diagnóstico de fascitis necrotizante en pacientes tratados con ENCLYNA® que refieran dolor o sensibilidad, eritema, inflamación en la zona genital o del perineo, fiebre o malestar general. En caso de que se sospeche dicho diagnóstico, la administración de ENCLYNA® se debe interrumpir y se debe instituir un tratamiento de inmediato (incluso antibióticos de amplio espectro e intervención quirúrgica para eliminar el tejido afectado, de ser necesario). [23] Uso en pacientes con insuficiencia renal Dado que la experiencia es limitada, no se recomienda iniciar el tratamiento con empagliflozina en pacientes sometidos a diálisis. La eficacia glicémica de la empagliflozina depende de la función renal y probablemente sea nula en pacientes con TFGe <30 ml/min/1,73 m2. (ver Posología y administración). Monitoreo de la función renal Se recomienda evaluar la función renal antes de iniciar la terapia con ENCLYNA® y a intervalos periódicos durante el tratamiento, es decir, como mínimo una vez al año. Uso en pacientes con riesgo de depleción del volumen Con base en el mecanismo de acción de los inhibidores del SGLT 2, la diuresis osmótica que acompaña a la glucosuria puede conducir a un ligero descenso de la tensión arterial. Por lo tanto, debe tenerse precaución en los pacientes en los cuales un descenso en la tensión arterial inducido por la empagliflozina podría suponer un riesgo, como pacientes con enfermedad cardiovascular conocida, pacientes en tratamiento con antihipertensivos con antecedentes de hipotensión o pacientes de 75 años en adelante. En el caso de patologías que pueden conducir a una pérdida de líquidos (p. ej., enfermedad gastrointestinal), se recomienda un monitoreo cuidadoso del estado de volumen (p. ej., examen físico, mediciones de tensión arterial, pruebas de laboratorio, incluyendo nivel de hematocrito) y de los electrolitos en los pacientes que reciben empagliflozina. Debe considerarse la suspensión temporal del tratamiento con ENCLYNA® hasta que se corrija la pérdida de líquidos. Infecciones complicadas de las vías urinarias Se han informado casos de infecciones complicadas de las vías urinarias, incluidas la pielonefritis y la urosepsis, en los pacientes tratados con empagliflozina (ver Reacciones adversas). [24] Debe considerarse la suspensión temporal de ENCLYNA® en los pacientes con infecciones complicadas de las vías urinarias. Pacientes de edad avanzada Los pacientes de 75 años o más pueden tener un mayor riesgo de tener un cuadro de depleción de volumen; por lo tanto, ENCLYNA® debe prescribirse con precaución en estos pacientes (ver “Reacciones adversas”). Excipientes Lactosa (como monohidrato) Los comprimidos de 10 mg contienen 162,5 mg de lactosa por cada dosis diaria máxima recomendada. Los pacientes con trastornos hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, p. ej., galactosemia, no deben tomar este medicamento. Sodio [104] ENCLYNA® contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido, es decir que esencialmente es ‘libre de sodio”.

ENCLYNA® no debe ser utilizado en pacientes con diabetes tipo 1. Cetoacidosis Se han informado casos de cetoacidosis, una afección seria potencialmente mortal que requiere hospitalización, en pacientes con diabetes mellitus tratados con empagliflozina, incluidos casos mortales. En varios de los casos informados, la afección se presentó de manera atípica con un aumento apenas moderado de los valores de glucosa en sangre, por debajo de 14 mmol/L (250 mg/dl). Si bien es menos probable que la cetoacidosis se produzca en pacientes sin diabetes mellitus, también se han informado casos en estos pacientes. [19] Debe considerarse el riesgo de cetoacidosis en caso de síntomas inespecíficos, tales como náuseas, vómitos, anorexia, dolor abdominal, sed excesiva, dificultad para respirar, confusión, fatiga inusual o somnolencia. En caso de presentarse estos síntomas, los pacientes deben evaluarse de inmediato para descartar la presencia de cetoacidosis, independientemente del nivel de glucosa sanguínea. En caso de sospecha de cetoacidosis, se debe suspender el uso de ENCLYNA®, evaluar al paciente e iniciar el tratamiento de inmediato. Los pacientes que pueden presentar mayor riesgo de padecer cetoacidosis mientras toman ENCLYNA® son aquellos que siguen una dieta muy baja en carbohidratos (dado que la combinación puede incrementar más la producción de cuerpos cetónicos), pacientes con una enfermedad aguda, trastornos pancreáticos que sugieren una deficiencia de insulina (p. ej., diabetes tipo 1, antecedentes de pancreatitis o una cirugía pancreática), reducción de la dosis de insulina (incluida la falla de la bomba de insulina), consumo excesivo de alcohol, deshidratación grave y pacientes con antecedentes de cetoacidosis. ENCLYNA® se debe usar con precaución en estos pacientes. Se debe tener precaución al reducir la dosis de insulina (ver Posología y administración). En los pacientes tratados con ENCLYNA®, considere descartar cetoacidosis y la interrupción temporal de ENCLYNA® en situaciones clínicas que se sabe predisponen a la cetoacidosis (p. ej., un ayuno prolongado debido a una enfermedad aguda o una cirugía). [20,21] En estas situaciones, se debe considerar el monitoreo de cuerpos cetónicos, incluso si se ha suspendido el tratamiento con ENCLYNA®. [22] Fascitis necrotizante del perineo (gangrena de Fournier) Se han informado casos de fascitis necrotizante del perineo (también denominada “gangrena de Fournier”), en pacientes hombres y mujeres con diabetes mellitus tratados con inhibidores del SGLT2, como por ejemplo empagliflozina. Es una infección necrotizante infrecuente pero grave y potencialmente mortal. Entre los resultados graves se incluyen hospitalización, intervenciones quirúrgicas múltiples y muerte. Se debe evaluar el diagnóstico de fascitis necrotizante en pacientes tratados con ENCLYNA® que refieran dolor o sensibilidad, eritema, inflamación en la zona genital o del perineo, fiebre o malestar general. En caso de que se sospeche dicho diagnóstico, la administración de ENCLYNA® se debe interrumpir y se debe instituir un tratamiento de inmediato (incluso antibióticos de amplio espectro e intervención quirúrgica para eliminar el tejido afectado, de ser necesario). [23] Uso en pacientes con insuficiencia renal Dado que la experiencia es limitada, no se recomienda iniciar el tratamiento con empagliflozina en pacientes sometidos a diálisis. La eficacia glicémica de la empagliflozina depende de la función renal y probablemente sea nula en pacientes con TFGe <30 ml/min/1,73 m2. (ver Posología y administración). Monitoreo de la función renal Se recomienda evaluar la función renal antes de iniciar la terapia con ENCLYNA® y a intervalos periódicos durante el tratamiento, es decir, como mínimo una vez al año. Uso en pacientes con riesgo de depleción del volumen Con base en el mecanismo de acción de los inhibidores del SGLT 2, la diuresis osmótica que acompaña a la glucosuria puede conducir a un ligero descenso de la tensión arterial. Por lo tanto, debe tenerse precaución en los pacientes en los cuales un descenso en la tensión arterial inducido por la empagliflozina podría suponer un riesgo, como pacientes con enfermedad cardiovascular conocida, pacientes en tratamiento con antihipertensivos con antecedentes de hipotensión o pacientes de 75 años en adelante. En el caso de patologías que pueden conducir a una pérdida de líquidos (p. ej., enfermedad gastrointestinal), se recomienda un monitoreo cuidadoso del estado de volumen (p. ej., examen físico, mediciones de tensión arterial, pruebas de laboratorio, incluyendo nivel de hematocrito) y de los electrolitos en los pacientes que reciben empagliflozina. Debe considerarse la suspensión temporal del tratamiento con ENCLYNA® hasta que se corrija la pérdida de líquidos. Infecciones complicadas de las vías urinarias Se han informado casos de infecciones complicadas de las vías urinarias, incluidas la pielonefritis y la urosepsis, en los pacientes tratados con empagliflozina (ver Reacciones adversas). [24] Debe considerarse la suspensión temporal de ENCLYNA® en los pacientes con infecciones complicadas de las vías urinarias. Pacientes de edad avanzada Los pacientes de 75 años o más pueden tener un mayor riesgo de tener un cuadro de depleción de volumen; por lo tanto, ENCLYNA® debe prescribirse con precaución en estos pacientes (ver “Reacciones adversas”). Excipientes Lactosa (como monohidrato) Los comprimidos de 10 mg contienen 162,5 mg de lactosa por cada dosis diaria máxima recomendada. Los pacientes con trastornos hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, p. ej., galactosemia, no deben tomar este medicamento. Sodio [104] ENCLYNA® contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido, es decir que esencialmente es ‘libre de sodio”.

Diabetes mellitus tipo 2 Un total de 15582 pacientes con diabetes tipo 2 fueron tratados en el marco de estudios clínicos para evaluar la seguridad de la empagliflozina, de los cuales 10004 fueron tratados con empagliflozina, sola o en combinación con metformina, con una sulfonilurea, con un agonista del PPARy, con inhibidores de la DPP-4 o con insulina. [58] Este grupo combinado incluye el estudio EMPA REG OUTCOME® realizado en 7020 pacientes con alto riesgo cardiovascular (media de edad: 63,1 años, el 9,3 % de los pacientes tenía al menos 75 años, el 28,5 % eran mujeres) tratados con ENCLYNA® 10 mg/día (n = 2345), ENCLYNA® 25 mg/día (n = 2342) o placebo (n = 2333) durante un plazo de hasta 4,5 años. El perfil de seguridad general de la empagliflozina en este estudio fue comparable al perfil de seguridad ya conocido. [11] En los estudios detallados anteriormente, la frecuencia de los EA que condujeron a la interrupción del tratamiento fue similar entre los grupos de tratamiento con placebo, ENCLYNA® 10 mg y ENCLYNA® 25 mg [58]. Los estudios clínicos con diseño doble ciego, comparativos con placebo, de 18 a 24 semanas de exposición incluyeron 3534 pacientes, de los cuales 1183 recibieron placebo, 1185 fueron tratados con ENCLYNA® 10 mg y 1166 fueron tratados con ENCLYNA® 25 mg [58]. La reacción adversa al medicamento producida con mayor frecuencia fue la hipoglucemia, la cual dependió del tipo de tratamiento de base utilizado en los respectivos estudios (ver la descripción de las reacciones adversas seleccionadas) [58]. Insuficiencia cardíaca (IC) Los estudios EMPEROR incluyeron pacientes con insuficiencia cardíaca y fracción de eyección reducida (N = 3726) o fracción de eyección preservada (N = 5985) quienes recibieron tratamiento con empagliflozina de 10 mg o placebo. Aproximadamente, la mitad de los pacientes tenía diabetes mellitus tipo 2. La reacción adversa al medicamento más frecuente fue depleción del volumen (empagliflozina 10 mg: 11,4 %; placebo: 9,7 %). [12, 13] Enfermedad renal crónica El estudio EMPA-KIDNEY incluyó pacientes con enfermedad renal crónica (N = 6609) quienes recibieron tratamiento con 10 mg de empagliflozina o placebo. Aproximadamente el 44 % de los pacientes tenían diabetes mellitus tipo 2. No se identificaron nuevas reacciones adversas en el estudio EMPA-KIDNEY. [14] En general, el perfil de seguridad global de ENCLYNA® fue consistente para todas las indicaciones estudiadas. Tabla 1 Reacciones adversas informadas en pacientes que recibieron empagliflozina en estudios doble ciego, comparativos con placebo y reacciones adversas derivadas de la experiencia durante la comercialización, según la clasificación por sistema y órgano del MedDRA y por término preferente del MedDRA Clasificación por órganos y sistemas (SOC) Empagliflozina Reacciones adversas Infecciones e infestaciones Candidiasis vaginal, vulvovaginitis, balanitis y otras infecciones genitalesa Infección de las vías urinariasa (incluidas pielonefritis y urosepsis)b [24] Fascitis necrotizante del perineo (gangrena de Fournier)b,d [23] Trastornos del metabolismo y de la nutrición Hipoglucemia (cuando se usa con una sulfonilurea o con insulina)a Cetoacidosisb [19] Trastornos gastrointestinales Estreñimiento [59] Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Prurito Reacciones alérgicas de la piel (p. ej., exantema, urticaria)b [60] Angioedemab [61] Trastornos vasculares Depleción del volumena Trastornos renales y urinarios Aumento de la miccióna Disuria Trastornos generales y condiciones del lugar de administración Sed Investigaciones Disminución de tasa de filtración glomerulara Aumento de la creatinina en sangrea Incremento de hematocritosc [62] Incremento de lípidos en sueroc [62] a Ver las subsecciones siguientes para obtener información adicional en pacientes con diabetes mellitus b Derivados de la experiencia durante la comercialización c Ver sección de ensayos clínicos para información adicional d Observados en pacientes con diabetes mellitus Descripción de las reacciones adversas seleccionadas Las frecuencias que se indican a continuación se calcularon para los efectos secundarios independientemente de la causalidad. Hipoglicemia La frecuencia de la hipoglucemia dependió de la terapia de base utilizada en los respectivos estudios y fue similar para ENCLYNA® y para placebo como monoterapia [6], como tratamiento complementario de metformina [5], como tratamiento complementario de un régimen de pioglitazona +/- metformina [7], y como tratamiento complementario de un régimen de linagliptina + metformina [63]. La frecuencia de pacientes con hipoglucemia se incrementó en los pacientes tratados con ENCLYNA® en comparación con el placebo cuando se administró como tratamiento complementario de un régimen de metformina más sulfonilurea [5] y como tratamiento complementario de un régimen de insulina +/- metformina y +/- sulfonilurea. (ver la sección Posología y administración; ver Tabla a continuación) Hipoglicemia grave (eventos que requieren asistencia) La frecuencia de pacientes con eventos de hipoglucemia grave fue baja (<1 %) y similar para ENCLYNA® y para el placebo como monoterapia [6], como tratamiento complementario de un régimen de metformina +/- sulfonilurea [5], como tratamiento complementario de un régimen de pioglitazona +/- metformina [7], y como tratamiento complementario de un régimen de linagliptina + metformina [63]. La frecuencia de pacientes con eventos de hipoglucemia grave fue mayor en los pacientes tratados con ENCLYNA® en comparación con aquellos tratados con placebo cuando se administró como tratamiento complementario de un régimen de insulina +/- metformina y +/- una sulfonilurea [1]. Tabla 2 Frecuencia de pacientes con eventos de hipoglicemia confirmados por estudio (1245.19, 1245.20, 1245.23(met), 1245.23(met+SU), 1245.33, 1245.49, 1275.9(lina+met) y 1245.25 – TS1) Grupo de tratamiento Placebo ENCLYNA® 10 mg ENCLYNA® 25 mg Monoterapia (1245.20) (24 semanas) N 229 224 223 Confirmados en total (%) 0,4% 0,4% 0,4% Graves (%) 0% 0% 0% En combinación con metformina (1245.23(met)) (24 semanas) N 206 217 214 Confirmados en total (%) 0,5% 1,8% 1,4% Graves (%) 0% 0% 0% En combinación con metformina + sulfonilurea (1245.23(met + SU)) (24 semanas) N 225 224 217 Confirmados en total (%) 8,4% 16,1% 11,5% Graves (%) 0% 0% 0% En combinación con pioglitazona +/- metformina (1245.19) (24 semanas) N 165 165 168 Confirmados en total (%) 1,8% 1,2% 2,4% Graves (%) 0% 0% 0% En combinación con insulina basal (1245.33) (18 semanas2/ 78 semanas) N 170 169 155 Confirmados en total (%) 20,6% / 35,3% 19,5% / 36,1% 28,4% / 36,1% Graves (%) 0% / 0% 0% / 0% 1,3% / 1,3% En combinación con MDI insulina +/-metformina (1245.49) (18 semanas2/ 52 semanas) N 188 186 189 Confirmados en total (%) 37,2% / 58,0% 39,8% / 51,1% 41,3% / 57,7% Graves (%) 0,5% / 1,6% 0,5% / 1,6% 0,5% / 0,5% En combinación con metformina y linagliptina (1275.9) (24 semanas)3 N n = 110 n = 112 N = 110 Confirmados en total (%) 0,9% 0,0% 2,7% Graves (%) 0% 0% 0,9% EMPA-REG OUTCOME® (1245.25) N 2333 2345 2342 Confirmados en total (%) 27,9% 28% 27,6% Graves (%) 1,5% 1,4% 1,3% Confirmado: glucosa en sangre :S 70 ml/dl o requirió asistencia Grave: requirió asistencia 1 Pacientes que recibieron al menos una dosis del medicamento del estudio. 2 La dosis de la insulina como medicación de base debía mantenerse estable durante las primeras 18 semanas. 3 Fue una combinación de dosis fija de empagliflozina con linagliptina 5 mg con una terapia de base con metformina. (Ver también la sección Estudios Clínicos). Datos fuente: 1245.19 [U12-1516, Tabla 15.3.2.3: 3], 1245.20 [c01950507-04,Tabla 15.3.2.3: 2], 1245.23 [U12-1518, Tablas 15.1.3.2.3: 3 y 15.2.3.2.3: 3], 1245.33 [U12-3817, Tablas 15.3.2.3: 3 y 15.4.5: 3], 1245.49 [U13-2122, Tablas 15.3.2.4: 3 y 15.3.2.5: 3], 1275.9 [c02820144-02 Tabla 15.3.1.3: 6], 1245.25 [c02695839-01, Tabla 15.3.1.4:4]. Infección de las vías urinarias La frecuencia general de eventos adversos de infección de las vías urinarias fue similar en los pacientes tratados con ENCLYNA® 25 mg y placebo (7,0 % y 7,2 %), y más alta en los pacientes tratados con ENCLYNA® 10 mg (8,8 %). De manera similar a lo observado en el caso del placebo, el evento de infección de las vías urinarias fue informado con mayor frecuencia para ENCLYNA® en los pacientes con antecedentes de infecciones de las vías urinarias crónicas o recurrentes. La intensidad de las infecciones de las vías urinarias observada con este fármaco fue similar a la observada con placebo, con informes de cuadros de intensidad leve, moderada y grave para dicho tipo de infección. Los eventos de infecciones de las vías urinarias se informaron con mayor frecuencia en relación con la empagliflozina, en comparación con el placebo, en las pacientes de sexo femenino, pero no así en los pacientes de sexo masculino. [58] Candidiasis vaginal, vulvovaginitis, balanitis y otras infecciones genitales Los casos de candidiasis vaginal, vulvovaginitis, balanitis y otras infecciones genitales se informaron con mayor frecuencia con ENCLYNA® 10 mg (4,0 %) y ENCLYNA® 25 mg (3,9 %) que con placebo (1,0 %), y se informaron con una frecuencia mayor con empagliflozina que con el placebo en las pacientes de sexo femenino y la diferencia en la frecuencia fue menos pronunciada en los pacientes de sexo masculino. Las infecciones genitales fueron de intensidad leve y moderada, y en ninguno de los casos fueron de intensidad grave. [58] Aumento de la micción Tal como era de esperar por su mecanismo de acción, se observó un aumento de la micción (según lo evaluado por la búsqueda por término preferente, que incluye polaquiuria, poliuria y nicturia) con mayor frecuencia en los pacientes tratados con ENCLYNA® 10 mg (3,5%) y ENCLYNA® 25 mg (3,3%) en comparación con aquellos que recibieron placebo (1,4%). El aumento de la micción fue mayormente de intensidad leve o moderada. La frecuencia de la nicturia informada fue comparable entre el placebo y ENCLYNA® (< 1%). [58] Depleción del volumen La frecuencia general de la depleción de volumen (lo que incluye los términos predefinidos de descenso de la tensión arterial (ambulatoria), descenso de la tensión arterial sistólica, deshidratación, hipotensión, hipovolemia, hipotensión ortostática y síncope) fue similar a la observada en el caso del placebo (ENCLYNA® 10 mg 0,6 %, ENCLYNA® 25 mg 0,4 % y placebo 0,3 %). El efecto de la empagliflozina sobre la excreción urinaria de glucosa está asociado con diuresis osmótica, el cual podría afectar el estado de hidratación en los pacientes de 75 años en adelante. En los pacientes de 2:75 años (agrupamiento de todos los pacientes con diabetes, n = 13402), la frecuencia de eventos de depleción del volumen fue similar para ENCLYNA® 10 mg (2,3 %) en comparación con el placebo (2,1 %), pero estuvo incrementada en el caso de ENCLYNA® 25 mg (4,3 %). [58] Aumento de la creatinina en sangre y disminución de la tasa de filtración glomerular La frecuencia total de pacientes con un aumento de la creatinina en sangre y disminución de la tasa de filtración glomerular fue similar entre empagliflozina y placebo (aumento de la creatinina en sangre: empagliflozina 10 mg 0,6%, empagliflozina 25 mg 0,1%, placebo 0,5%; disminución de la tasa de filtración glomerular: empagliflozina 10 mg 0,1%, empagliflozina 25 mg 0%, placebo 0,3%). En los estudios doble ciego, controlados con placebo, de hasta 76 semanas de duración, se han observado aumentos iniciales transitorios en la creatinina (cambio medio desde el inicio después de 12 semanas: empagliflozina 10 mg 0,02 mg/dl, empagliflozina 25 mg 0,01 mg/dl) y disminuciones iniciales transitorias en tasas estimadas de filtración glomerular (cambio medio desde el inicio después de 12 semanas: empagliflozina 10 mg -1,34 ml/min/1,73m2, empagliflozina 25 mg -1,37 ml/min/1,73m2). Generalmente, estos cambios fueron reversibles durante el tratamiento continuo o después de la interrupción del fármaco (ver sección Estudios Clínicos, figura 6, para el cuadro de TFGe en el estudio de EMPA-REG outcome®). [64] Población pediátrica En el estudio DINAMO, se trataron 157 niños de 10 años de edad y más con diabetes tipo 2, de los cuales 52 recibieron empagliflozina, 52 linagliptina y 53 placebo (ver la sección de estudios clínicos). Durante la fase comparativa con placebo, la reacción adversa al medicamento más frecuente fue la hipoglucemia (empagliflozina 10 mg y 25 mg, combinadas: 21 %, placebo 9,4 %). Ninguno de estos eventos fue grave ni requirió asistencia. En general, el perfil de seguridad en niños fue similar al perfil de seguridad en adultos con DM2. [10]

Interacciones farmacodinámicas Diuréticos La empagliflozina puede sumarse al efecto diurético de los diuréticos tiazídicos y los del asa y puede incrementar el riesgo de deshidratación e hipotensión. [31] Insulina y secretagogos de insulina La insulina y los secretagogos de insulina, como las sulfonilureas, pueden aumentar el riesgo de hipoglucemia. Por lo tanto, puede suceder que se requiera una dosis menor de insulina o un secretagogo de insulina para reducir el riesgo de hipoglucemia cuando se usa en combinación con empagliflozina (ver secciones Posología y administración y Reacciones adversas) [1, 5] Interferencia con el ensayo de 1,5-anhydroglucitol (1,5-AG) No se recomienda el monitoreo del control glucémico con el ensayo de 1,5-AG, dado que las mediciones de 1,5-AG no son confiables para evaluar el control glucémico en pacientes que toman inhibidores del SGLT2. Se debe utilizar métodos alternativos para monitorear el control glucémico. [32] Interacciones farmacocinéticas Litio El uso concomitante de los inhibidores del SGLT2, que incluye la empagliflozina, con litio puede reducir los niveles sanguíneos de litio a través de un aumento de la excreción renal de litio. Por lo tanto, la concentración sérica de litio se debe monitorizar con mayor frecuencia después del inicio con empagliflozina o de los posteriores cambios de dosis. Derive el paciente al médico que le prescribió el litio para que le monitorice la concentración sérica de litio. [33] Evaluación in vitro de las interacciones farmacológicas La empagliflozina no inhibe, inactiva ni induce las isoformas del CYP450 [34-38]. Los datos obtenidos in vitro sugieren que la principal vía metabólica de la empagliflozina en los seres humanos es su glucuronidación a través de las uridina 5'-difosfo-glucuronosiltransferasas UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 y UGT1A9 [39, 40]. La empagliflozina no inhibe la UGT1A1, la UGT1A3, la UGT1A8, la UGT1A9 ni la UGT2B7 [39]. Con dosis terapéuticas, el potencial de que la empagliflozina inactive o inhiba de manera reversible las principales isoformas del CYP450 y de la UGT es remoto [34-36, 38]. Por lo tanto, se considera improbable que se produzcan interacciones medicamentosas de las principales isoformas del CYP450 y de la UGT con la empagliflozina y los sustratos de estas enzimas administradas en forma concomitante. La empagliflozina es un sustrato de la glucoproteína P (P gp) y de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP), pero no inhibe estos transportadores de eflujo en las dosis terapéuticas [41]. Sobre la base de los estudios in vitro, se considera improbable que la empagliflozina provoque alguna interacción con los fármacos que son sustratos de la P gp. La empagliflozina es un sustrato de los transportadores humanos de captación OAT3, OATP1B1 y OATP1B3, pero no de OAT1 y OCT2 [42]. La empagliflozina no inhibe ninguno de estos transportadores humanos de captación en las concentraciones plasmáticas clínicamente relevantes y, por lo tanto, se considera improbable que se produzcan interacciones medicamentosas con los sustratos de estos transportadores de captación [43]. Evaluación in vivo de las interacciones farmacológicas No se observaron interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas cuando la empagliflozina se coadministró junto con otros medicamentos de uso frecuente. Con base en los resultados de los estudios de farmacocinética, no se recomienda ningún ajuste de la dosis de ENCLYNA® cuando este medicamento se coadministra con medicamentos frecuentemente recetados. La farmacocinética de la empagliflozina fue similar con y sin la coadministración de metformina, glimepirida, pioglitazona, sitagliptina, linagliptina, warfarina, verapamilo, ramipril, simvastatina, en voluntarios sanos, y con o sin la coadministración de torasemida e hidroclorotiazida en los pacientes con DMT2. Se observó un incremento de la exposición total (AUC) de la empagliflozina luego de la coadministración con gemfibrozil (59 %), rifampicina (35 %) o probenecid (53 %). Estos cambios no fueron considerados clínicamente significativos. [31, 44-54] La empagliflozina no tuvo ningún efecto clínicamente relevante en la farmacocinética de la metformina, la glimepirida, la pioglitazona, la sitagliptina, la linagliptina, la warfarina, la digoxina, el ramipril, la simvastatina, la hidroclorotiazida, la torasemida ni en los anticonceptivos orales cuando se coadministró en voluntarios sanos. [31, 46, 48-57] Población pediátrica Se realizaron estudios de interacción en pacientes adultos únicamente.