Enclyna Duo® 12,5/850 mg comprimidos

Cada comprimido recubierto contiene: Empagliflozina: 12,5 mg Metformina clorhidrato: 850 mg ó 1000 mg Excipientes c.s.: almidón de maíz, copovidona, dióxido de silicio coloidal, estearato de magnesio, hipromelosa, macrogol, dióxido de titanio, óxido de hierro negro, óxido de hierro rojo, talco.

Control glucémico: ENCLYNA DUO® está indicado como tratamiento los adultos mayores de 18 años o más con diabetes mellitus tipo 2 como complemento de la dieta y el ejercicio para mejorar el control glucémico en: • Pacientes inadecuadamente controlados con la dosis máxima tolerada de metformina solas. • Pacientes inadecuadamente controlados con metformina en combinación con otros medicamentos hipoglucemiantes, incluyendo la insulina. • En pacientes que ya están siendo tratados con la combinación de empagliflozina y metformina en comprimidos separados. Prevención de eventos cardiovasculares: ENCLYNA DUO® está indicado en pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 2 y alto riesgo cardiovascular para reducir el riesgo de [1]: • Muerte cardiovascular u hospitalización por insuficiencia cardíaca.

USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS Embarazo, lactancia y fertilidad Embarazo Los datos que existen sobre el uso de ENCLYNA DUO® o de sus componentes individuales en mujeres embarazadas son limitados. Los estudios preclínicos realizados con empagliflozina sola no indican efectos nocivos directos ni indirectos en lo que se refiere a la toxicidad para la reproducción. Los estudios en animales efectuados con la combinación de empagliflozina y metformina o con metformina sola han indicado toxicidad reproductiva para el caso de las dosis altas de metformina únicamente (véase la sección Toxicología). Como medida de precaución, se recomienda evitar el uso de ENCLYNA DUO® durante el embarazo a menos que sea claramente necesario. [9-14] Lactancia La metformina se excreta en la leche materna en los seres humanos. No se observó ningún efecto adverso en los neonatos/lactantes alimentados con leche materna. Se desconoce si la empagliflozina se excreta en la leche humana. Los datos preclínicos disponibles obtenidos en animales han indicado la excreción de empagliflozina en la leche [15]. No se puede excluir un riesgo para los neonatos/lactantes humanos. Se recomienda interrumpir la lactancia durante el tratamiento con ENCLYNA DUO® [10, 14]. Fertilidad No se han llevado a cabo estudios sobre el efecto de ENCLYNA DUO® ni sus componentes individuales sobre la fertilidad en los seres humanos. Los estudios preclínicos en animales efectuados con los componentes individuales no indican efectos nocivos directos ni indirectos en lo que a la fertilidad se refiere. [6, 12] Capacidad para conducir vehículos y operar maquinaria No se han realizado estudios en torno a los efectos de este producto sobre la capacidad para conducir vehículos y operar maquinaria. Se debe advertir a los pacientes que tomen las debidas precauciones para evitar una hipoglicemia mientras conducen o utilizan máquinas. Sobre todo, cuando ENCLYNA DUO se use en combinación con una sulfonilurea y/o con insulina.

Adultos con función renal normal (tasa de filtración glomerular [TFG] 2 90 mL/min) La posología debe individualizarse en función del régimen actual del paciente, la eficacia y la tolerabilidad. La dosis diaria máxima recomendada de ENCLYNA DUO® es de 25 mg de empagliflozina y 2000 mg de metformina. (Véase la Tabla 1 para acceder a información posológica adicional). • En los pacientes en los que no se logra un control adecuado con metformina sola o en combinación con otros productos, entre ellos insulina, la dosis inicial recomendada de ENCLYNA DUO® debe aportar empagliflozina en dosis de 5 mg administradas dos veces al día (dosis diaria total de 10 mg) y dosis de metformina que sea similar a la que ya está recibiendo el paciente. En los pacientes que toleran una dosis diaria total de empagliflozina de 10 mg, puede aumentarse a una dosis diaria total de empagliflozina de 25 mg. • Los pacientes que ya estén siendo tratados con empagliflozina deben continuar recibiendo la misma dosis diaria de empagliflozina. • Los pacientes que pasen de un régimen de comprimidos separados de empagliflozina (dosis diaria total de 10 mg o 25 mg) y de metformina a un régimen de ENCLYNA DUO® deben recibir la misma dosis diaria de empagliflozina y de metformina que ya estén recibiendo, o la dosis de metformina lo más cercana posible que sea terapéuticamente adecuada. Cuando ENCLYNA DUO® se usa en combinación con una sulfonilurea y/o con insulina, puede ser necesario el uso de una dosis menor de la sulfonilurea y/o de la insulina para reducir el riesgo de que se produzca un cuadro de hipoglucemia (véase la sección Interacciones y Reacciones adversas). La dosis recomendada es un comprimido dos veces al día. Para las diferentes dosis de metformina, ENCLYNA DUO® se encuentra en las concentraciones de 5 mg de empagliflozina más 500 mg*, 850 mg* o 1000 mg* de clorhidrato de metformina o bien 12,5 mg de empagliflozina más 500 mg*,850 mg o 1000 mg de clorhidrato de metformina. ENCLYNA DUO® debe tomarse junto con las comidas para reducir los efectos gastrointestinales indeseables asociados con la metformina. Insuficiencia renal [2] No se recomienda un ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve. Se debe evaluar la TFG antes de iniciar el tratamiento con medicamentos que contengan metformina y, al menos una vez al año a partir de entonces. En los pacientes expuestos a un mayor riesgo de progresión de la insuficiencia renal y en pacientes de edad avanzada, se debe evaluar la función renal con mayor frecuencia, por ej. cada 3-6 meses. Tabla 1 Posología para pacientes con insuficiencia renal* TFGe ml/min Metformina Empagliflozina 60 – 89 La dosis diaria máxima es de 3000 mg.* Se puede considerar la reducción de la dosis en relación al deterioro de la función renal. La dosis diaria máxima es de 25 mg. No se requiere un ajuste de la dosis. 45 – 59 La dosis diaria máxima es de 2000 mg. La dosis inicial es, a lo sumo, la mitad de la dosis máxima. No se requiere un ajuste de la dosis. 30 – 44 La dosis diaria máxima es de 1000 mg.* La dosis inicial es, a lo sumo, la mitad de la dosis máxima. No se requiere un ajuste de la dosis. <30 El uso de metformina está contraindicado. No se recomienda el uso de empagliflozina *Si no se dispone de la dosis adecuada de ENCLYNA DUO®, se deben utilizar cada uno de los componentes de manera individual, en lugar de la combinación a dosis fija. Enclyna Duo® 12,5/850 mg Dosis omitidas Si el paciente olvida una dosis, deberá tomarla tan pronto como lo recuerde. Sin embargo, no debe tomar una dosis doble en una misma toma. Si ese fuera el caso, deberá omitir la dosis olvidada. Población pediátrica No se recomienda el uso de ENCLYNA DUO® en menores de 18 años de edad, dada la falta de datos respecto de su seguridad y eficacia.

• Hipersensibilidad a los principios activos empagliflozina y/o metformina, o a cualquiera de los excipientes. • Cualquier tipo de acidosis metabólica aguda (como acidosis láctica, cetoacidosis diabética). • Pre-coma diabético. • Insuficiencia renal grave (CrCl <30 ml/min o TFGe <30 mL/min/1,73m2), debido al componente metformina. • Cuadros agudos con el potencial de alterar la función renal, como: deshidratación, infección grave, shock, administración intravascular de medios de contraste yodados (véase la sección “Advertencias y Precauciones Especiales”). • Afección que pueda provocar hipoxia tisular (especialmente afección aguda, o empeoramiento de afección crónica), como: insuficiencia cardíaca descompensada, insuficiencia respiratoria, infarto al miocardio reciente, shock. • Insuficiencia hepática, intoxicación alcohólica aguda, alcoholismo (véase la sección Interacciones)

Generalidades ENCLYNA DUO® no debe utilizarse en pacientes con diabetes tipo 1. Cetoacidosis diabética Se han informado casos de cetoacidosis diabética (CAD), una afección seria potencialmente fatal que requiere hospitalización urgente, en pacientes tratados con empagliflozina, incluidos casos fatales. En varios de los casos informados, la afección se presentó de manera atípica con un aumento apenas moderado de los valores de glucosa en sangre, por debajo de 14 mmol/L (250 mg/dL). Debe considerarse el riesgo de cetoacidosis diabética en caso de síntomas inespecíficos, tales como náuseas, vómitos, anorexia, dolor abdominal, sed excesiva, dificultad para respirar, confusión, fatiga inusual o somnolencia. Si se presentan estos síntomas, se debe evaluar de inmediato a los pacientes para descartar la presencia de cetoacidosis, independientemente del nivel de glucosa en sangre. En caso de sospecha de cetoacidosis, se debe suspender el uso de ENCLYNA DUO®, evaluar al paciente e iniciar el tratamiento de inmediato. Los pacientes que pueden presentar mayor riesgo de padecer cetoacidosis mientras toman ENCLYNA DUO® son aquellos que siguen una dieta muy baja en carbohidratos (dado que la combinación puede incrementar más la producción de cuerpos cetónicos), pacientes con una enfermedad aguda, trastornos pancreáticos que sugieren una deficiencia de insulina (por ej. diabetes tipo 1, antecedentes de pancreatitis o una cirugía pancreática) reducción de la dosis de insulina (incluida la falla de la bomba de insulina), abuso de alcohol, deshidratación severa y pacientes con antecedentes de cetoacidosis. ENCLYNA DUO® se debe usar con precaución en estos pacientes. Se debe tener precaución al reducir la dosis de insulina (véase Posología y Administración). En los pacientes tratados con ENCLYNA DUO® considere un monitoreo en busca de cetoacidosis y la suspensión temporal de ENCLYNA DUO® en situaciones clínicas que predisponen a la cetoacidosis (por ej. un ayuno prolongado debido a una enfermedad aguda o una cirugía).[3] En dichas situaciones, se debe considerar la prueba de cetonas, aún si el tratamiento con ENCLYNA DUO® se ha interrumpido.[4] Acidosis láctica [2] La acidosis láctica, una complicación metabólica muy rara, pero seria, se produce con mayor frecuencia durante el empeoramiento agudo de la función renal, en caso de enfermedad cardiorrespiratoria o septicemia. La acumulación de metformina se produce durante el empeoramiento agudo de la función renal e incrementa el riesgo de acidosis láctica. En caso de deshidratación (diarrea o vómitos graves, fiebre o reducción de la ingesta de líquidos), se debe interrumpir de forma temporal el tratamiento con metformina y se recomienda contactar a profesional de la salud. El uso de medicamentos que puedan alterar de manera aguda la función renal (como antihipertensivos, diuréticos y AINEs) se debe iniciar con precaución en los pacientes tratados con metformina. Otros factores de riesgo para la acidosis láctica son la ingesta excesiva de alcohol, la insuficiencia hepática, la diabetes mal controlada, la cetosis, el ayuno prolongado y cualquier trastorno asociado con hipoxia, así como el uso concomitante de medicamentos que puedan causar acidosis láctica (véase la sección Contraindicaciones e Interacciones). Se debe informar a los pacientes y/o a las personas que los cuidan acerca del riesgo de acidosis láctica. La acidosis láctica se caracteriza por disnea acidótica, dolor abdominal, calambres musculares, astenia e hipotermia, seguidos de coma. En caso de que se sospeche de la presencia de síntomas, el paciente debe dejar de tomar metformina y buscar atención médica inmediata. Los parámetros diagnósticos de laboratorio son descenso de los valores de pH sanguíneo ( 5 mmol/l) y aumento de la brecha aniónica y del cociente lactato/piruvato. Administración de un medio de contraste yodado La administración intravascular de medios de contraste yodados puede provocar nefropatía inducida por el contraste, que puede ocasionar la acumulación de metformina y aumentar el riesgo de acidosis láctica. La administración de metformina se debe interrumpir con anterioridad al procedimiento de diagnóstico por imágenes, o al momento de su realización, y deben dejarse transcurrir como mínimo 48 horas antes de reanudarlo, siempre que se haya reevaluado la función renal y comprobado que es estable, véanse las secciones Posología y Administración e Interacciones. Fascitis necrotizante del perineo (gangrena de Fournier) Se han informado casos posteriores a la comercialización de fascitis necrotizante del perineo (también denominada “gangrena de Fournier”), en hombres y mujeres con diabetes mellitus tratados con inhibidores del SGLT2, como por ejemplo empagliflozina. Es una infección necrotizante rara, pero seria y puede ser potencialmente letal. Entre los resultados serios se incluyen hospitalización, intervenciones quirúrgicas múltiples y muerte. Se debe descartar el diagnóstico de fascitis necrotizante en pacientes tratados con ENCLYNA DUO® que refieran dolor o sensibilidad, eritema, inflamación en la zona genital o del perineo, fiebre, malestar general. En caso de que se sospeche dicho diagnóstico, la administración de ENCLYNA DUO® se debe discontinuar y se debe instituir un tratamiento de inmediato (incluso antibióticos de amplio espectro e intervención quirúrgica para eliminar el tejido afectado). [5] Función renal Debido al mecanismo de acción, la eficacia de la empagliflozina depende de la función renal. Se debe evaluar la TFG antes de iniciar el tratamiento y periódicamente a partir de entonces, véase la sección Posología y Administración. ENCLYNA DUO® está contraindicado en pacientes con TFG < 30 mL/min y se debe interrumpir de forma temporal en presencia de trastornos que alteren la función renal, véase la sección Contraindicaciones. Función cardíaca Los pacientes con insuficiencia cardíaca tienen un mayor riesgo de hipoxia e insuficiencia renal. En pacientes con insuficiencia cardíaca crónica estable, puede utilizarse ENCLYNA DUO® con un control periódico de la función cardíaca y la función renal. En pacientes con insuficiencia cardíaca inestable y aguda, el uso de ENCLYNA DUO® está contraindicado debido al componente metformina (véase la sección Contraindicaciones). [6] Pacientes de edad avanzada Los pacientes de 75 años de edad o más pueden tener un riesgo incrementado de depleción de volumen; por lo tanto, ENCLYNA DUO® debe prescribirse con precaución en estos pacientes (véase la sección Reacciones adversas). En vista de que la metformina se excreta por vía renal, y los pacientes de edad avanzada tienen una tendencia hacia un deterioro de la función renal, debe efectuarse un control periódico de la función renal en los pacientes de edad avanzada que reciban tratamiento con ENCLYNA DUO®. [6] Uso en pacientes con riesgo de depleción de volumen Sobre la base del modo de acción de los inhibidores de la SGLT-2, la diuresis osmótica que acompaña la glucosuria terapéutica puede conducir a un ligero descenso de la presión arterial. Por lo tanto, se debe tener precaución en los pacientes en los cuales un descenso en la presión arterial inducido por la empagliflozina podría suponer un riesgo, tal como pacientes con enfermedad cardiovascular conocida, pacientes en tratamiento con antihipertensivos con antecedentes de hipotensión o pacientes de 75 años de edad o más. En el caso de patologías que pueden conducir a una pérdida de fluidos (p. ej., enfermedad gastrointestinal), se recomienda un monitoreo cuidadoso del estado de volumen (p. ej., examen físico, mediciones de presión arterial, pruebas de laboratorio, incluyendo nivel de hematocrito) y de los electrolitos en los pacientes que reciben empagliflozina. Debe considerarse la interrupción temporal del tratamiento con ENCLYNA DUO® hasta que se corrija la pérdida de fluidos. Infecciones de las vías urinarias En estudios combinados, doble ciego, controlados con placebo, de 18 a 24 semanas de duración, la frecuencia general de infecciones de las vías urinarias informada como un evento adverso fue más alta en los pacientes tratados con empagliflozina 10 mg más metformina en comparación con la observada en el caso de los pacientes tratados con placebo más metformina o empagliflozina 25 mg más metformina (véase la sección Reacciones adversas). Se han informado casos posteriores a la comercialización de infecciones complicadas de las vías urinarias, incluso pielonefritis y urosepsis, en pacientes tratados con empagliflozina [7]. Debe considerarse la interrupción temporal del tratamiento en los pacientes con infecciones complicadas de las vías urinarias. Cirugía ENCLYNA DUO® debe interrumpirse en el momento de la realización de una cirugía con anestesia general, raquídea o epidural. El tratamiento podrá reiniciarse luego de que haya transcurrido un mínimo de 48 horas desde la cirugía o la reanudación de la alimentación oral, y siempre que se haya reevaluado la función renal y comprobado que es estable. [6] Vitamina B12 El riesgo de presentar niveles bajos de vitamina B12 aumenta con una dosis más alta de metformina, una mayor duración del tratamiento y/o en pacientes con factores de riesgo que se sabe que causan una deficiencia de vitamina B12. En caso de que se sospeche la presencia de deficiencia de vitamina B12 (como anemia o neuropatía), se debe realizar un control de los niveles séricos de vitamina B12. Es posible que sea necesario realizar un monitoreo periódico de la vitamina B12 en los pacientes que presentan factores de riesgo de deficiencia de dicha vitamina. El tratamiento con metformina puede continuarse siempre que sea bien tolerado y que no esté contraindicado, y que se realice un tratamiento correctivo adecuado para la deficiencia de la vitamina B12 en consonancia con las pautas clínicas vigentes. [8]

Generalidades ENCLYNA DUO® no debe utilizarse en pacientes con diabetes tipo 1. Cetoacidosis diabética Se han informado casos de cetoacidosis diabética (CAD), una afección seria potencialmente fatal que requiere hospitalización urgente, en pacientes tratados con empagliflozina, incluidos casos fatales. En varios de los casos informados, la afección se presentó de manera atípica con un aumento apenas moderado de los valores de glucosa en sangre, por debajo de 14 mmol/L (250 mg/dL). Debe considerarse el riesgo de cetoacidosis diabética en caso de síntomas inespecíficos, tales como náuseas, vómitos, anorexia, dolor abdominal, sed excesiva, dificultad para respirar, confusión, fatiga inusual o somnolencia. Si se presentan estos síntomas, se debe evaluar de inmediato a los pacientes para descartar la presencia de cetoacidosis, independientemente del nivel de glucosa en sangre. En caso de sospecha de cetoacidosis, se debe suspender el uso de ENCLYNA DUO®, evaluar al paciente e iniciar el tratamiento de inmediato. Los pacientes que pueden presentar mayor riesgo de padecer cetoacidosis mientras toman ENCLYNA DUO® son aquellos que siguen una dieta muy baja en carbohidratos (dado que la combinación puede incrementar más la producción de cuerpos cetónicos), pacientes con una enfermedad aguda, trastornos pancreáticos que sugieren una deficiencia de insulina (por ej. diabetes tipo 1, antecedentes de pancreatitis o una cirugía pancreática) reducción de la dosis de insulina (incluida la falla de la bomba de insulina), abuso de alcohol, deshidratación severa y pacientes con antecedentes de cetoacidosis. ENCLYNA DUO® se debe usar con precaución en estos pacientes. Se debe tener precaución al reducir la dosis de insulina (véase Posología y Administración). En los pacientes tratados con ENCLYNA DUO® considere un monitoreo en busca de cetoacidosis y la suspensión temporal de ENCLYNA DUO® en situaciones clínicas que predisponen a la cetoacidosis (por ej. un ayuno prolongado debido a una enfermedad aguda o una cirugía).[3] En dichas situaciones, se debe considerar la prueba de cetonas, aún si el tratamiento con ENCLYNA DUO® se ha interrumpido.[4] Acidosis láctica [2] La acidosis láctica, una complicación metabólica muy rara, pero seria, se produce con mayor frecuencia durante el empeoramiento agudo de la función renal, en caso de enfermedad cardiorrespiratoria o septicemia. La acumulación de metformina se produce durante el empeoramiento agudo de la función renal e incrementa el riesgo de acidosis láctica. En caso de deshidratación (diarrea o vómitos graves, fiebre o reducción de la ingesta de líquidos), se debe interrumpir de forma temporal el tratamiento con metformina y se recomienda contactar a profesional de la salud. El uso de medicamentos que puedan alterar de manera aguda la función renal (como antihipertensivos, diuréticos y AINEs) se debe iniciar con precaución en los pacientes tratados con metformina. Otros factores de riesgo para la acidosis láctica son la ingesta excesiva de alcohol, la insuficiencia hepática, la diabetes mal controlada, la cetosis, el ayuno prolongado y cualquier trastorno asociado con hipoxia, así como el uso concomitante de medicamentos que puedan causar acidosis láctica (véase la sección Contraindicaciones e Interacciones). Se debe informar a los pacientes y/o a las personas que los cuidan acerca del riesgo de acidosis láctica. La acidosis láctica se caracteriza por disnea acidótica, dolor abdominal, calambres musculares, astenia e hipotermia, seguidos de coma. En caso de que se sospeche de la presencia de síntomas, el paciente debe dejar de tomar metformina y buscar atención médica inmediata. Los parámetros diagnósticos de laboratorio son descenso de los valores de pH sanguíneo ( 5 mmol/l) y aumento de la brecha aniónica y del cociente lactato/piruvato. Administración de un medio de contraste yodado La administración intravascular de medios de contraste yodados puede provocar nefropatía inducida por el contraste, que puede ocasionar la acumulación de metformina y aumentar el riesgo de acidosis láctica. La administración de metformina se debe interrumpir con anterioridad al procedimiento de diagnóstico por imágenes, o al momento de su realización, y deben dejarse transcurrir como mínimo 48 horas antes de reanudarlo, siempre que se haya reevaluado la función renal y comprobado que es estable, véanse las secciones Posología y Administración e Interacciones. Fascitis necrotizante del perineo (gangrena de Fournier) Se han informado casos posteriores a la comercialización de fascitis necrotizante del perineo (también denominada “gangrena de Fournier”), en hombres y mujeres con diabetes mellitus tratados con inhibidores del SGLT2, como por ejemplo empagliflozina. Es una infección necrotizante rara, pero seria y puede ser potencialmente letal. Entre los resultados serios se incluyen hospitalización, intervenciones quirúrgicas múltiples y muerte. Se debe descartar el diagnóstico de fascitis necrotizante en pacientes tratados con ENCLYNA DUO® que refieran dolor o sensibilidad, eritema, inflamación en la zona genital o del perineo, fiebre, malestar general. En caso de que se sospeche dicho diagnóstico, la administración de ENCLYNA DUO® se debe discontinuar y se debe instituir un tratamiento de inmediato (incluso antibióticos de amplio espectro e intervención quirúrgica para eliminar el tejido afectado). [5] Función renal Debido al mecanismo de acción, la eficacia de la empagliflozina depende de la función renal. Se debe evaluar la TFG antes de iniciar el tratamiento y periódicamente a partir de entonces, véase la sección Posología y Administración. ENCLYNA DUO® está contraindicado en pacientes con TFG < 30 mL/min y se debe interrumpir de forma temporal en presencia de trastornos que alteren la función renal, véase la sección Contraindicaciones. Función cardíaca Los pacientes con insuficiencia cardíaca tienen un mayor riesgo de hipoxia e insuficiencia renal. En pacientes con insuficiencia cardíaca crónica estable, puede utilizarse ENCLYNA DUO® con un control periódico de la función cardíaca y la función renal. En pacientes con insuficiencia cardíaca inestable y aguda, el uso de ENCLYNA DUO® está contraindicado debido al componente metformina (véase la sección Contraindicaciones). [6] Pacientes de edad avanzada Los pacientes de 75 años de edad o más pueden tener un riesgo incrementado de depleción de volumen; por lo tanto, ENCLYNA DUO® debe prescribirse con precaución en estos pacientes (véase la sección Reacciones adversas). En vista de que la metformina se excreta por vía renal, y los pacientes de edad avanzada tienen una tendencia hacia un deterioro de la función renal, debe efectuarse un control periódico de la función renal en los pacientes de edad avanzada que reciban tratamiento con ENCLYNA DUO®. [6] Uso en pacientes con riesgo de depleción de volumen Sobre la base del modo de acción de los inhibidores de la SGLT-2, la diuresis osmótica que acompaña la glucosuria terapéutica puede conducir a un ligero descenso de la presión arterial. Por lo tanto, se debe tener precaución en los pacientes en los cuales un descenso en la presión arterial inducido por la empagliflozina podría suponer un riesgo, tal como pacientes con enfermedad cardiovascular conocida, pacientes en tratamiento con antihipertensivos con antecedentes de hipotensión o pacientes de 75 años de edad o más. En el caso de patologías que pueden conducir a una pérdida de fluidos (p. ej., enfermedad gastrointestinal), se recomienda un monitoreo cuidadoso del estado de volumen (p. ej., examen físico, mediciones de presión arterial, pruebas de laboratorio, incluyendo nivel de hematocrito) y de los electrolitos en los pacientes que reciben empagliflozina. Debe considerarse la interrupción temporal del tratamiento con ENCLYNA DUO® hasta que se corrija la pérdida de fluidos. Infecciones de las vías urinarias En estudios combinados, doble ciego, controlados con placebo, de 18 a 24 semanas de duración, la frecuencia general de infecciones de las vías urinarias informada como un evento adverso fue más alta en los pacientes tratados con empagliflozina 10 mg más metformina en comparación con la observada en el caso de los pacientes tratados con placebo más metformina o empagliflozina 25 mg más metformina (véase la sección Reacciones adversas). Se han informado casos posteriores a la comercialización de infecciones complicadas de las vías urinarias, incluso pielonefritis y urosepsis, en pacientes tratados con empagliflozina [7]. Debe considerarse la interrupción temporal del tratamiento en los pacientes con infecciones complicadas de las vías urinarias. Cirugía ENCLYNA DUO® debe interrumpirse en el momento de la realización de una cirugía con anestesia general, raquídea o epidural. El tratamiento podrá reiniciarse luego de que haya transcurrido un mínimo de 48 horas desde la cirugía o la reanudación de la alimentación oral, y siempre que se haya reevaluado la función renal y comprobado que es estable. [6] Vitamina B12 El riesgo de presentar niveles bajos de vitamina B12 aumenta con una dosis más alta de metformina, una mayor duración del tratamiento y/o en pacientes con factores de riesgo que se sabe que causan una deficiencia de vitamina B12. En caso de que se sospeche la presencia de deficiencia de vitamina B12 (como anemia o neuropatía), se debe realizar un control de los niveles séricos de vitamina B12. Es posible que sea necesario realizar un monitoreo periódico de la vitamina B12 en los pacientes que presentan factores de riesgo de deficiencia de dicha vitamina. El tratamiento con metformina puede continuarse siempre que sea bien tolerado y que no esté contraindicado, y que se realice un tratamiento correctivo adecuado para la deficiencia de la vitamina B12 en consonancia con las pautas clínicas vigentes. [8]

Un total de 12245 pacientes con diabetes tipo 2 fueron tratados en el marco de estudios clínicos para evaluar la seguridad de la combinación de empagliflozina más metformina, de los cuales 8199 fueron tratados con la combinación de empagliflozina más metformina, ya sea sola o sumada a una sulfonilurea, a pioglitazona, a inhibidores de la DPP4 o a insulina. En estos estudios, 2910 pacientes recibieron tratamiento con empagliflozina 10 mg más metformina y 3699 pacientes recibieron tratamiento con empagliflozina 25 mg más metformina durante al menos 24 semanas y 2151 ó 2807 pacientes durante un mínimo de 76 semanas. [1,48] El perfil de seguridad global de la empagliflozina más metformina en los pacientes reclutados en el estudio EMPA-REG OUTCOME® fue similar al perfil de seguridad previamente conocido. [1] Los estudios de diseño doble ciego controlado con placebo de 18 a 24 semanas de exposición incluyeron 3456 pacientes, de los cuales 1271 fueron tratados con empagliflozina 10 mg más metformina y 1259 fueron tratados con empagliflozina 25 mg más metformina. [48] El evento adverso informado con mayor frecuencia en los estudios clínicos fue la hipoglucemia, el cual dependió del tipo de tratamiento de base utilizado en los respectivos estudios (véase la descripción de las reacciones adversas seleccionadas).[48] No se identificó ninguna reacción adversa adicional en los estudios clínicos realizados con empagliflozina más metformina en comparación con las reacciones adversas de los componentes individuales. Tabla 2 Reacciones adversas informadas en pacientes que recibieron monoterapia de empagliflozina o tratamiento combinado de empagliflozina y metformina en estudios doble ciego controlados con placebo de hasta 24 semanas de duración (independientemente de la relación causal informada por el investigador), y reacciones adversas derivadas de la experiencia posterior a la comercialización con monoterapia de empagliflozina o tratamiento combinado de empagliflozina y metformina, clasificados por clase de sistema orgánico (SOC) del MedDRA y por término preferente del MedDRA [49,50] Empagliflozina y metformina Clasificación por sistema y órgano Reacciones adversas Infecciones e infestaciones Candidiasis vaginal, vulvovaginitis, balanitis y otras infecciones genitales1, 2 Infección de las vías urinarias1, 2 (incluso pielonefritis y urosepsis)5 [7] Fascitis necrotizante del perineo (gangrena de Fournier)2,5[5] Trastornos gastrointestinales4 Náuseas3 Vómitos3 Diarrea3 Dolor abdominal3 Pérdida de apetito3 Estreñimiento [51] Trastornos del metabolismo y de la nutrición Hipoglucemia (cuando se usa con una sulfonilurea o con insulina)1 Acidosis láctica3 Disminución/deficiencia de vitamina B123 Cetoacidosis5 Trastornos hepatobiliares Valores anómalos en las pruebas de función hepática3, Hepatitis3 Trastornos del sistema nervioso Alteración del sentido del gusto3 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Prurito2,3 Reacciones alérgicas cutáneas (p. ej. Exantema5, urticaria3, 5, eritema3) [52] Angioedema 2,5 [53] Trastornos vasculares Depleción de volumen1,2 Trastornos renales y urinarios Aumento de la micción1,2 Disuria2 Trastornos generales y condiciones en el lugar de la administración Sed2 Exploraciones complementarias Disminución de la tasa de filtración glomerular1 Aumento de la creatinina en sangre1 Aumento del hematocrito2,6 [54] Aumento de lípidos plasmáticos2,6 [54] 1 Véanse las subsecciones siguientes para obtener información adicional. 2 Reacciones adversas identificadas de la monoterapia de empagliflozina. 3 Reacciones adversas identificadas, sobre la base del SmPC de metformina para la UE [6] 4 Los síntomas gastrointestinales como las náuseas, los vómitos, la diarrea, el dolor abdominal y la falta de apetito se producen con la mayor frecuencia durante el inicio del tratamiento y se resuelven espontáneamente en la mayoría de los casos. 5 Reacciones adversas identificadas a partir de la experiencia posterior a la comercialización 6 Véase la sección de estudios clínicos para información adicional Descripción de las reacciones adversas seleccionadas Las frecuencias que se indican a continuación se calcularon para las reacciones adversas independientemente de la causalidad. Hipoglucemia La frecuencia de la hipoglucemia dependió del tratamiento de base utilizado en los respectivos estudios y fue similar a la observada con placebo cuando la empagliflozina se administró como tratamiento complementario de un régimen de metformina [18], como tratamiento complementario de un régimen de pioglitazona +/- metformina [55], y como tratamiento complementario de un régimen de linagliptina + metformina [56]. La frecuencia de pacientes con hipoglucemia se incrementó en pacientes tratados con empagliflozina en comparación con el placebo cuando se la administró como tratamiento complementario de un régimen de metformina más sulfonilurea [18], y como tratamiento complementario de un régimen de insulina +/- metformina y +/- sulfonilurea [17]. (véase la sección Posología y Administración; véase la Tabla 3 a continuación). Hipoglucemia grave (eventos que requieren asistencia) La frecuencia general de pacientes con eventos de hipoglucemia grave fue baja (< 1 %) y similar para empagliflozina y para placebo con un tratamiento de base de metformina. [32] La frecuencia de hipoglucemia grave dependió de la terapia de base utilizada en los respectivos estudios. (véase la Sección Posología y Administración; véase la Tabla 3 a continuación). Tabla 3 Frecuencia de pacientes con eventos hipoglucémicos confirmados por estudio e indicación (1245.19, 1245.23(met), 1245.23(met+SU), 1245.33, 1245.49, 1276.1, 1276.10, 1275.9 y 1245.25 – TS1) Grupo de tratamiento Placebo Empagliflozina 10 mg Empagliflozina 25 mg En combinación con metformina (1245.23 (met)) (24 semanas) N 206 217 214 Total casos confirmados (%) 0,5% 1,8% 1,4% Grave (%) 0% 0% 0% En combinación con metformina + Sulfonilurea (1245.23 (met + SU)) (24 semanas) N 225 224 217 Total casos confirmados (%) 8,4% 16,1% 11,5% Grave (%) 0% 0% 0% En combinación con Pioglitazona +/- Metformina (1245.19) (24 semanas) N 165 165 168 Total casos confirmados (%) 1,8% 1,2% 2,4% Grave (%) 0% 0% 0% En combinación con insulina basal +/- Metformina+/- Sulfonilurea (1245.33) (18 semanas2 / 78 semanas) N 170 169 155 Total casos confirmados (%) 20,6% / 35,3% 19,5 / 36,1% 28,4% / 36,1% Grave (%) 0% / 0% 0% / 0% 1,3% / 1,3% En combinación con insulina MDI +/-Metformina (1245.49) (18 semanas2 / 52 semanas) N 188 186 189 Total casos confirmados (%) 37,2% / 58,0% 39,8% / 51,1% 41,3% / 57,7% Grave (%) 0,5% / 1,6% 0,5% / 1,6% 0,5% / 0,5% Empagliflozina dos veces al día versus una vez al día como tratamiento complementario de metformina (1276.10) (16 semanas) Placebo Empa 10 mg Empa 25 mg N 107 439 437 Total casos confirmados (%) 0,9% 0,5% 0,2% Grave (%) 0% 0% 0% En combinación con metformina en pacientes sin tratamiento previo (1276.13) (24 semanas) Met 500/1000 mg dos veces al día Empa 10/25 mg una vez al día Empa (5/12,5 mg) + Met (500/1000 mg) dos veces al día N 341 339 680 Total casos confirmados (%) 0,6% 0,6% 1,0% Grave (%) 0% 0% 0% En combinación con metformina y linagliptina (1275.9) (24 semanas)4 N 110 112 110 Total casos confirmados (%) 0,9% 0,0% 2,7% Grave (%) 0% 0% 0,9% Estudio EMPA REG OUTCOME (1245.25) Placebo Empa 10 mg Empa 25 mg N 2333 2345 2342 Total casos confirmados (%) 27,9% 28% 27,6% Grave (%) 1,5% 1,4% 1,3% Confirmado: glucosa en sangre S70 mL/dL o requirió asistencia Grave: requirió asistencia 1 A saber, pacientes que recibieron al menos una dosis del medicamento en estudio 2 La dosis de insulina como medicación de base debía ser estable durante las primeras 18 semanas 3 Ocho grupos de tratamiento: 4 tratamientos combinados de empagliflozina (5 mg o 12,5 mg dos veces al día) y metformina (500 o 1000 mg dos veces al día) y tratamiento con los componentes individuales de empagliflozina (10 mg o 25 mg una vez al día) o metformina (500 mg o 1000 mg dos veces al día). 4 Consistió en una combinación a dosis fija de empagliflozina con linagliptina 5 mg, con un tratamiento de base con metformina. (véase también la sección Estudios Clínicos). Fuente de datos: 1245.19 [U12-1516, Tabla 15.3.2.3: 3], 1245.23 [U12-1518, Tablas 15.1.3.2.3: 3 y 15.2.3.2.3: 3], 1245.33 [U12- 3817, Tablas 15.3.2.3: 3 y 15.4.5: 3], 1245.49 [U13-2122, Tablas 15.3.2.4: 3 y 15.3.2.5: 3], 1276.1 [c02661969, Tabla 15.3.1.3:4]; 1276.10 [c02092828-02, Tabla 15.3.2.3:3], 1275,9 [c02820144-01 Tabla 15.4.2: 12], 1245.25 [c02695839-01, Tabla 15.3.1.4: 4]. Infección de las vías urinarias La frecuencia general de eventos adversos de infección de las vías urinarias fue más alta en los pacientes tratados con empagliflozina 10 mg más metformina (8,8%) en comparación con empagliflozina 25 mg más metformina (6,6%) o placebo más metformina (7,8%). De manera similar a lo observado en el caso del placebo, el evento de infección de las vías urinarias fue informado con mayor frecuencia para la combinación de empagliflozina más metformina en los pacientes con antecedentes de infecciones urinarias crónicas o recurrentes. La intensidad de las infecciones de las vías urinarias fue similar a la observada con el placebo. Los eventos de infecciones urinarias se informaron con mayor frecuencia en relación con el régimen de empagliflozina 10 mg más metformina, en comparación con placebo, en las pacientes de sexo femenino, pero no así en el caso de empagliflozina 25 mg más metformina. Las frecuencias de infecciones de las vías urinarias fueron bajas en el caso de los pacientes de sexo masculino y estuvieron equilibradas entre los grupos de tratamiento. [48] Candidiasis vaginal, vulvovaginitis, balanitis y otras infecciones genitales Los eventos de candidiasis vaginal, vulvovaginitis, balanitis y otras infecciones genitales fueron informados con mayor frecuencia para empagliflozina 10 mg más metformina (4,0%) y para empagliflozina 25 mg más metformina (3,9%) en comparación con placebo más metformina (1,3%), y fueron informados con mayor frecuencia para empagliflozina más metformina en comparación con el placebo en las pacientes de sexo femenino. La diferencia en términos de frecuencia fue menos pronunciada en los pacientes de sexo masculino. Las infecciones genitales fueron de intensidad leve y moderada, y en ninguno de los casos fueron de intensidad severa. [48] Aumento de la micción Tal como era de esperar por su mecanismo de acción, se observó un aumento de la micción (según lo evaluado por la búsqueda por término preferente, que incluye polaquiuria, poliuria y nicturia) con mayor frecuencia en los pacientes tratados con empagliflozina 10 mg más metformina (3,0 %) y empagliflozina 25 mg más metformina (2,9 %) en comparación con aquellos que recibieron placebo más metformina (1,4 %). El aumento de la micción fue mayormente de intensidad leve o moderada. La frecuencia de la nicturia informada fue comparable entre el placebo y empagliflozina, ambos con un régimen de base de metformina (< 1 %).[48] Depleción de volumen La frecuencia general de depleción de volumen (lo que incluye los términos predefinidos de descenso de la presión arterial (ambulatoria), descenso de la presión arterial sistólica, deshidratación, hipotensión, hipovolemia, hipotensión ortostática y síncope) fue baja y comparable a la observada en el caso de placebo (empagliflozina 10 mg más metformina (0,6 %), empagliflozina 25 mg más metformina (0,3 %) y placebo más metformina (0,1 %)). El efecto de la empagliflozina sobre la excreción urinaria de la glucosa está asociado con un mecanismo de diuresis osmótica, el cual podría afectar la hidratación en los pacientes de 75 años de edad o más. En los pacientes de 2 75 años de edad, los eventos de depleción de volumen han sido informados en un único paciente tratado con empagliflozina 25 mg más metformina. [48] Aumento de la creatinina en sangre y disminución de la tasa de filtración glomerular La frecuencia global de pacientes con aumento de la creatinina en sangre y disminución de la tasa de filtración glomerular fue similar entre empagliflozina y placebo como tratamiento complementario de un régimen con metformina (aumento de la creatinina en sangre: empagliflozina 10 mg 0,5%, empagliflozina 25 mg 0,1%, placebo 0,4%; disminución de la tasa de filtración glomerular: empagliflozina 10 mg 0,1%, empagliflozina 25 mg 0%, placebo 0,2%). [57] En estos estudios doble ciego, controlados con placebo de 24 semanas de duración, se observaron aumentos transitorios iniciales en los niveles de creatinina (cambio medio del nivel basal luego de 12 semanas: empagliflozina 10 mg 0,02 mg/dl, empagliflozina 25 mg 0,02 mg/dl) y disminuciones transitorias iniciales en las tasas de filtración glomerular estimadas (cambio medio del nivel basal luego de 12 semanas: empagliflozina 10 mg -1,46 ml/min/1,73 m2, empagliflozina 25 mg -2,05 ml/min/1,73 m2) [57]. En los estudios a largo plazo, estos cambios, en general, fueron reversibles durante el tratamiento continuo o luego de la interrupción del fármaco (véase la figura 6 en la Sección Estudios Clínicos para más información sobre el curso de TFGe en el estudio EMPA-REG outcome®)

Empagliflozina Interacciones farmacodinámicas Diuréticos El efecto de la empagliflozina puede sumarse al efecto diurético de los diuréticos tiazídicos y los diuréticos del asa, y puede incrementar el riesgo de deshidratación e hipotensión. [16] Insulina y secretagogos de insulina La insulina y los secretagogos de insulina, como las sulfonilureas, pueden aumentar el riesgo de hipoglucemia. Por lo tanto, puede requerirse una dosis menor de insulina o de un secretagogo de insulina para reducir el riesgo de hipoglucemia cuando se los utiliza en combinación con la empagliflozina (véanse las secciones Posología y Administración y Reacciones Adversas) [17,18] Interferencia con el Ensayo de 1,5-anhidroglucitol (1,5-AG) No se recomienda el monitoreo del control glucémico con el ensayo 1,5-AG, dado que las mediciones de 1,5-AG no son fiables para la evaluación del control glucémico en pacientes que reciben inhibidores de SGLT-2. Se deben utilizar métodos alternativos para el monitoreo del control glucémico. [19] Interacciones farmacocinéticas Litio El uso concomitante de inhibidores de SGLT-2, incluyendo empagliflozina, con litio puede reducir los niveles de litio en sangre debido a un aumento de la eliminación del litio por vía renal. Por lo tanto, se debe realizar un monitoreo más frecuente de la concentración sérica de litio luego de iniciar el tratamiento con empagliflozina o tras realizar cambios en la dosis. Derive al paciente al médico a cargo de prescribir litio para que este realice un monitoreo de la concentración sérica de litio. [20] Evaluación in vitro de las interacciones farmacológicas La empagliflozina no inhibe, inactiva ni induce las isoformas del CYP450 [21-25]. Los datos obtenidos in vitro sugieren que la principal vía metabólica de la empagliflozina en los seres humanos es la glucuronidación a través de las uridina 5'-difosfo-glucuronosiltransferasas UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 y UGT2B7 [26,27]. La empagliflozina no inhibe la UGT1A1, la UGT1A3, la UGT1A8, la UGT1A9, o la UGT2B7 [27-29]. En las dosis terapéuticas, el potencial de que empagliflozina inactive o inhiba de manera reversible las principales isoformas del CYP450 o la UGT1A1 es remota [21,23- 25]. Por lo tanto, se considera improbable que se produzcan interacciones medicamentosas que involucren a las principales isoformas del CYP450 y de la UGT con empagliflozina y los sustratos de estas enzimas administradas en forma concomitante. La empagliflozina es un sustrato de la glucoproteína P (P-gp) y de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP), pero no inhibe estos transportadores de eflujo en las dosis terapéuticas [30]. Con base en estudios in vitro, se considera improbable que la empagliflozina tenga alguna interacción con los fármacos que son sustratos de la P-gp. La empagliflozina es un sustrato de los transportadores de captación humanos OAT3, OATP1B1 y OATP1B3, pero no de OAT1 y OCT2 [31]. La empagliflozina no inhibe ninguno de estos transportadores de captación humanos en las concentraciones plasmáticas clínicamente relevantes y, por lo tanto, se considera improbable que se produzcan interacciones medicamentosas con los sustratos de estos transportadores de captación. [32] Evaluación in vivo de las interacciones medicamentosas No se observaron interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas cuando se coadministró empagliflozina junto con otros medicamentos de uso común. Sobre la base de los resultados de los estudios de farmacocinética, no se recomienda ningún ajuste de la dosis de la empagliflozina cuando este fármaco se coadministra con medicamentos comúnmente prescriptos. La farmacocinética de la empagliflozina fue similar con y sin la coadministración de glimepirida, pioglitazona, sitagliptina, linagliptina, warfarina, verapamilo, ramipril, simvastatina, en voluntarios sanos y con o sin la coadministración de torasemida e hidroclorotiazida en pacientes con DMT2. Se observó un incremento de la exposición total (AUC) de la empagliflozina luego de la coadministración con gemfibrozil (59%), rifampicina (35%) o probenecid (53%). Estos cambios no fueron considerados clínicamente significativos. [16,33-43] La empagliflozina no tuvo ningún efecto clínicamente relevante en la farmacocinética de glimepirida, pioglitazona, sitagliptina, linagliptina, warfarina, digoxina, ramipril, simvastatina, hidroclorotiazida, torasemida ni los anticonceptivos orales cuando se coadministró en voluntarios sanos. [16, 33-38, 40, 43-46]. Metformina [2] Uso concomitante no recomendado Alcohol La intoxicación alcohólica está asociada con un mayor riesgo de acidosis láctica, particularmente en presencia de factores como ayuno, malnutrición o insuficiencia hepática. Medios de contraste yodados La administración de ENCLYNA DUO® debe interrumpirse con anterioridad al procedimiento de diagnóstico por imágenes, o al momento de su realización, y deben dejarse transcurrir como mínimo 48 horas antes de reanudarla, siempre que se haya reevaluado la función renal y comprobado que es estable (véanse las secciones Posología y Administración y Advertencias y precauciones especiales). Combinaciones que requieren precauciones de uso Algunos medicamentos pueden afectar de forma adversa la función renal, lo que puede incrementar el riesgo de acidosis láctica, p. ej., los AINEs, incluidos los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa (COX) II, los inhibidores de la ECA, los antagonistas del receptor de la angiotensina II y los diuréticos, en especial, los diuréticos del asa. Cuando se inicie un tratamiento con estos productos o se usen en combinación con metformina, es necesario un monitoreo estricto de la función renal. Transportadores de cationes orgánicos (OCT) La metformina es un sustrato de ambos transportadores OCT1 y OCT2. La coadministración de metformina con los [47]: • Inhibidores de OCT1 (como el verapamilo) pueden reducir la eficacia de la metformina. • Inductores de OCT1 (como la rifampicina) pueden aumentar la absorción gastrointestinal y la eficacia de la metformina. • Inhibidores de OCT2 (como cimetidina, dolutegravir, ranolazina, trimetoprima, vandetanib, isavuconazol) pueden disminuir la eliminación renal de metformina y, por lo tanto, conducir a un aumento de la concentración plasmática de metformina. • Inhibidores de OCT1 y OCT2 (como crizotinib, olaparib) pueden alterar la eficacia y la eliminación renal de la metformina. Por lo tanto, se recomienda precaución, especialmente en pacientes con insuficiencia renal, cuando estos fármacos son coadministrados con metformina, ya que la concentración plasmática de metformina puede aumentar. Si es necesario, se puede considerar el ajuste de la dosis de metformina, ya que los inhibidores / inductores de los OCT pueden alterar la eficacia de la metformina.