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INTERFERON ALFA-2b HUMANO RECOMBINANTE

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INTERFERON ALFA-2b HUMANO RECOMBINANTE

INMUNOMODULADOR, ANTIVIRAL - DNA RECOMBINANTE Principio Activo: Interferon alfa-2b humano recombinante

Composición

Los Interferones son potentes citoquinas que poseen acciones antivirales, antiproliferativas e inmunomoduladoras.. Esta proteínas se sintetizan en las células en respuesta a diversos inductores que generan la producción y liberación de sustancias con capacidad antiviral. De los tres tipos de Interferón con actividad antiviral reconocidos, el alfa y el beta, son sintetizados por prácticamente todas las células. Las formas naturales y las recombinantes se encuentran disponibles para uso terapéutico en humanos Su introducción ha posibilitado un cambio en el pronóstico de muchas enfermedades de causa viral. en particular las debidas a infección por el virus B y por el virus C. En estos casos se ha demostrado una remisión en más del 50% de los pacientes tratados con mejoría histológica de las lesiones hepáticas. La introducción de los Interferones en el manejo farmacológico de infecciones virales y de ciertas neoplasias significa un avance marcado en la lucha contra estas enfermedades.

Indicaciones

EL interferón alfa 2 b está indicado en el tratamiento de la leucemia de células vellosas (tricoleucemia), melanoma maligno, linfoma folicular, condiloma acuminado, sarcoma de Kaposi relacionado al síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), hepatitis C crónica y hepatitis B crónica. En el melanoma esta indicado en pacientes de 18 años o mayores con alto riesgo de recurrencia como terapia adyuvante al tratamiento quirúrgico dentro de los 56 días posteriores a la cirugía. El uso de interferón alfa 2 b en el linfoma folicular está indicado en forma conjunta con quimioterapia en aquellos tumores con comportamiento agresivo.  La eficacia del interferón alfa 2 b en pacientes con tumores de bajo grado, no agresivos, no está demostrado. En condiloma acuminado está indicado el tratamiento con interferón alfa 2 b en forma intralesional en pacientes que tengan localizada está patología en la región anal y / o perianal. El uso en adolescentes no está estudiado. En hepatitis C crónica, el paciente debe estar compensado de su enfermedad hepática. Se recomienda que el enfermo cumpla con los siguientes parámetros: No tenga en su historia clínica antecedentes de encefalopatía hepática, sangrado por varices esofágicas u otros signos de descompensación Bilirrubina ≤ 2 mg / ml Albúmina estable y dentro de los parámetros normales Tiempo de protrombina < 3 segundos de prolongación Glóbulos blancos ≥ 3.000 mm3 Plaquetas ≥ 70.000 mm3 Creatinina sérica normal o ligeramente aumentada En hepatitis B crónica se recomienda que antes de iniciar la terapéutica con interferón alfa 2 b, el paciente cumpla con los siguientes parámetros: No tenga en su historia clínica antecedentes de encefalopatía hepática, sangrado por varices esofágicas u otros signos clínicos de descompensación Bilirrubina normal Albúmina estable y dentro de los parámetros normales Tiempo de protrombina < 3 segundo de prolongación Glóbulos blancos ≥ 4.000 / mm3 Plaquetas > 100.000 / mm3

Características farmacológicas

El interferón alfa 2 b es una proteína altamente purificada, formada por 165 aminoácidos, con un grupo arginina en la posición 23 y su peso molecular aproximado es de 19.271 Daltons. Se obtiene por técnicas de ADN recombinante, a partir de una cepa de Escherichia coli, a la que se le introdujo el gen del interferón alfa 2 b humano por técnicas de ingeniería genética. El interferón alfa 2 b es un modificador de la respuesta biológica que posee propiedades antivirales, antiproliferativas e inmunomoduladoras. Las acciones antivirales y antiproliferativas se supone que están relacionadas a efectos sobre la síntesis de ADN, ARN y proteínas celulares. No se conoce con certeza el mecanismo de su acción antineoplásica, pero puede estar relacionada a cualquiera de las acciones anteriores. Como antiviral inhibe la replicación del virus en las células infectadas. Suprime la proliferación celular y como inmunomodulador estimula la actividad fagocítica de los macrófagos y aumenta la citotoxicidad específica de los linfocitos hacia células blanco. Tras unirse a un receptor celular específico el Interferón desencadena la síntesis de más de veinte proteínas diferentes que contribuyen a su acción antiviral. Para muchos virus la inhibición de la síntesis de proteínas provocada por el Interferón es el principal mecanismo por el que la actividad viral disminuye. En general la acción del Interferón está mediada por su capacidad de impedir la penetración viral, la síntesis de ARN mensajero o la traslación de proteínas virales. Farmacocinética Luego de la aplicación intralesional, se alcanzan concentraciones plasmáticas por debajo de los niveles detectables, sin embargo se han reportado efectos sistémicos, indicando que existe algún grado de absorción. La absorción luego de la administración subcutánea o intramuscular es mayor del 80 %. La biotransformación del interferón alfa 2 b es renal. Los interferones alfa se filtran totalmente por el glomérulo y sufren una rápida degradación proteolítica durante la reabsorción tubular. La vida media plasmática del interferón alfa 2 b, luego de la administración intramuscular o subcutánea es de dos a tres horas. La máxima concentración plasmática se alcanza dentro de la tres a doce horas luego de la administración intramuscular o subcutánea. El máximo efecto sobre el condiloma acuminado se obtiene entre las cuatro a ocho semanas luego del inicio del tratamiento. La eliminación del interferón alfa 2 b es renal luego de su administración sistémica, los metabolitos son reabsorbidos casi completamente en los túbulos renales, con cantidades insignificantes de interferón alfa 2 b sin modificar, que reaparecen en la circulación sistémica.

Posología y forma de administración

LEUCEMIA DE CELULAS VELLOSAS La dosis recomendada de INF para el tratamiento de la tricoleucemia es de 2 MUI / m2 administrado en forma subcutánea o intramuscular tres veces por semana, por lo menos durante 6 meses. No se recomienda el uso de dosis más altas.  Se pueden beneficiar con la continuación del tratamiento aquellos enfermos que se encuentren en respuesta. De presentarse reacciones adversas, se deberá disminuir la dosis en un 50 % o se suspenderá el tratamiento, aunque sea en forma temporaria. Si pese a estas medidas, la toxicidad persistiera, se sugiere la suspensión del tratamiento. No ha sido establecida la dosis mínima de interferón alfa 2 b que pueda tener efectividad. MELANOMA MALIGNO La dosis recomendada de INF para el melanoma en la fase de inducción es de 20 MUI / m2 durante cinco días consecutivos por semana, durante cuatro semanas, en infusión intravenosa. Luego de esto, se continua con una fase de mantenimiento de la siguiente forma: INF 10 MUI / m2 tres veces por semana durante 48 semanas. Deberán solicitarse análisis de laboratorio en forma periódica para evaluar las probables anormalidades. Si durante el tratamiento se producen reacciones adversas severas, particularmente disminución en los neutrófilos < 500 / mm3, aumento por cinco veces de los valores máximos de la alanino amino transferasa (ALAT) o aspartato amino transferasa (ASAT), el tratamiento deberá ser suspendido. Se recomienda reiniciar el tratamiento con INF con una disminución del 50 %. Si pese a estas modificaciones, el nivel de granulocitos disminuye a < 250 / mm3 o la ALAT o ASAT aumenta por encima de 10 veces sus valores normales, la terapéutica deberá suspenderse en forma definitiva. LINFOMA FOLICULAR Se recomienda una dosis de INF de 5 MUI tres veces por semana en forma subcutánea, por un período de 18 meses, en forma conjunta con un régimen de quimioterapia que contenga antraciclinas. En trabajos clínicos publicados se sugiere que cuando se indica interferón alfa 2 b, se deberá disminuir la dosis de drogas mielosupresoras en un 25 %. También se puede aumentar en el intervalo interdosis en un 33 %. Si el recuento de neutrofilos es < 1.000 / mm3 o el recuento plaquetario es < 75.000 / mm3, se deberá suspender la quimioterapia. La administración de INF se deberá suspender, aunque sea en forma transitoria, si el recuento de neutrofilos es < 1.000 / mm3 o el recuento plaquetario es < 50.000 / mm3. Se deberá disminuir la dosis en un 50 % (2,5 MUI tres veces por semana) si el recuento de neutrofilos está entre 1000 y 1500 / mm3. El tratamiento se podrá reiniciar cuando se halla resuelto la toxicidad hematológica. Se recomienda la suspensión del tratamiento con INF si los valores de la ASAT superan en cinco veces los valores máximos permitidos o la creatinina es > 2.0 mg / ml. CONDILOMA ACUMINADO Para el tratamiento del condiloma acuminado se recomienda usar el INF de la siguiente manera: reconstituir el vial de 10 MUI con un cm3 de diluyente. No se deberá reconstituir con más de un cm3 o con ampollas de 3 MUI o 5 MUI. Luego se inyectará 1 MUI (0,1 cm), de esa solución dentro de cada lesión tres veces por semana, en días alternados por tres semanas. La aplicación deberá ser intralesional, usando una jeringa de tuberculina o similar. La aguja deberá ser dirigida hacia el centro de la base de la verruga y en un ángulo los más paralelo posible al plano de la piel. Se tendrá que aplicar en la superficie dérmica de la lesión, infiltrando la misma y tratando que cause una ligera roncha. No se hará su aplicación en forma superficial, ya que de esta manera podrá producirse una pérdida de la sustancia (se infiltra la capa queratinizante, y no la dérmica). Se podrán tratar hasta cinco lesiones por vez. Para reducir los efectos adversos se sugiere administrar el tratamiento en la primeras horas de la noche. Se podrá indicar  el uso de antiinflamatorios no esteroides  para aliviar algunos de los efectos adversos potenciales. La máxima respuesta se observa entre las cuatro y ocho semanas de haber iniciado el tratamiento. Si luego de 12 a 16 semanas de tratamiento no se observan resultados aceptables, se podrá iniciar un segundo ciclo. Los pacientes que tienen entre 6 a 10 lesiones, podrán recibir un segundo ciclo de tratamiento para las lesiones que no tratados fueron en la primera aplicación. Los pacientes que presentarán más de 10 lesiones podrán recibir un mayor número de cursos, dependiendo del cuadro clínico que presenten. SARCOMA DE KAPOSI RELACIONADO AL SIDA La dosis de INF recomendada para el tratamiento del sarcoma de Kaposi relacionado al SIDA es de 30 MUI / m2 tres veces por semana en forma intramuscular o subcutánea. El esquema de tratamiento deberá mantenerse a menos que se produzca una  progresión de enfermedad o haya una intolerancia severa a la medicación. Si se presentan efectos adversos severos, se deberá disminuir la dosis en un 50 % o se suspenderá la medicación  en forma transitoria. Si  se obtiene una estabilización de la enfermedad, u ocurre una respuesta al tratamiento, éste deberá continuar hasta que se presenten efectos adversos severos, alguna infección oportunista o se objetive progresión de la enfermedad. HEPATITIS C CRONICA La dosis recomendada de INF es de 3 MUI tres veces por semana, administrada en forma subcutánea o intramuscular. En aquellos pacientes que normalizan la ALAT dentro de las 16 semanas de tratamiento, la terapéutica con interferón alfa 2 b podrá prolongarse hasta 18 ó 24 meses, a una dosis de 3 MUI tres veces por semana. Es infrecuente que los pacientes que no normalizarán la ALAT dentro de la 16 semanas lo hagan con la prolongación del tratamiento. En estas situaciones, deberá ser considerada la suspensión del tratamiento. Si el paciente presenta efectos adversos severos, deberá considerarse una disminución en un 50 % de la dosis, o bien suspender en forma transitoria el tratamiento. Si esta intolerancia persiste, la terapia con INF, deberá finalizar. HEPATITIS B CRONICA La dosis recomendada de INF  es de 30 a 35 MUI administrada en forma subcutánea o intramuscular, en un esquema de 5 MUI / día o 10 MUI tres veces por semana, durante 16 semanas. Si se presentaran reacciones adversas o anormalidades en el laboratorio durante el tratamiento, se deberá reducir la dosis en un 50 % o bien suspenderlo.

Contraindicaciones

El INF está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a alguno de los componentes de su formulación. Deberá tenerse en cuenta la relación costo / beneficio cuando exista alguno de las siguientes situaciones clínicas: Historia de enfermedad autoinmune (deberá tenerse especial precaución debido a que el interferón alfa 2 b puede aumentar la actividad del sistema inmunológico y por lo tanto empeorar el cuadro) Depresión de la médula ósea (puede exacerbarse) Enfermedad cardiaca severa, incluyendo infarto agudo de miocardio reciente Diabetes mellitus con tendencia a la cetoacidosis Enfermedad pulmonar Varicela, existente o reciente, inclusive exposición reciente Herpes zoster Compromiso del sistema nervioso central Historia de trastornos psiquiátricos Convulsiones Enfermedad hepática severa (los interferones alfa pueden elevar las concentraciones séricas de las enzimas) Herpes labial Deterioro de la función tiroidea Enfermedad renal severa Problemas de coagulación Hepatitis B crónica: los enfermos con enfermedad hepática descompensada no deberán recibir tratamiento con INF. Existen reportes de empeoramiento de su enfermedad hepática, vg ictericia, encefalopatía hepática, falla hepática y muerte en pacientes con función hepática en el límite. El tratamiento deberá ser suspendido en aquellos pacientes que desarrollen signos y síntomas de falla hepática.

Advertencias

El INF, deberá administrarse bajo estricta supervisión de un médico familiarizado con tratamientos antineoplásicos. Debido al aumento de temperatura o a un síndrome “similar a la gripe” asociados con la administración de interferón alfa 2 b, deberá usarse cuidadosamente en pacientes con deterioro de su cuadro clínico, pej  historia de enfermedad pulmonar (vg enfermedad pulmonar obstructiva crónica), o diabetes mellitus  con tendencia a la  cetoacidosis. Deberá tenerse precaución con los pacientes con trastornos en la coagulación o mielosupresión severa. Los pacientes con recuento plaquetarios interior a 50.000 / mm3 no deberán recibir interferón alfa 2 b por vía IM, pero se la podrá administrar por vía SC. La terapéutica con interferón alfa 2 b deberá usarse con cuidado en los pacientes con historia de enfermedad cardiovascular como angina o falla cardiaca congestiva. Los pacientes con trastornos psiquiátricos previos, especialmente depresión, no deberán tratarse con interferón alfa 2 b. No deberá administrarse INF a pacientes con trastornos tiroideos preexistentes cuya funcionalidad tiroidea no pueda mantenerse en el rango normal con medicamentos. Deberá monitorearse la funcionalidad hepática en pacientes que se encuentran bajo tratamiento. No utilizar en pacientes menores de 18 años.

Precauciones

Este producto contiene albúmina humana como excipiente la cual ha sido elaborada con los  métodos de inactivación recomendados por la OMS para evitar la transmisión de virus y agentes patógenos. No obstante la presencia de estos no puede descartarse en forma absoluta. Muy raramente se observaron reacciones de hipersensibilidad (urticaria, angioedema, bronconstricción, anafilaxis) en pacientes tratados con interferón alfa 2 b, si ocurrieran tales reacciones deberá interrumpirse inmediatamente la administración del medicamento e instaurarse la terapia correspondiente. Se observaron erupciones transitorias luego de la inyección en algunos pacientes, pero no fue necesario interrumpir el tratamiento. Hay reportes que indican que el tratamiento con interferón alfa 2 b puede exacerbar una psoriasis preexistente, por lo tanto se deberá administrarse INF solamente si el beneficio potencial justifica el riesgo. Trastornos dentales: los efectos depresores de la médula ósea por parte de los interferones alfa puede conducir a un aumento en la incidencia de infecciones microbianas, retraso en la cicatrización y sangrado gingival. Si apareciera leucopenia o trombocitopenia, es conveniente postergar los tratamientos dentales hasta que el recuento sanguíneo vuelva a los valores normales y deben darse instrucciones precisas a los pacientes en cuanto a una correcta higiene bucal, el uso de cepillo dental, hilo dental y escarbadientes. El interferón alfa 2 b puede causar estomatitis y molestias, así como disminución del flujo de saliva, contribuyendo al desarrollo de caries, enfermedad periondontal, candidiasis oral y molestias.

Interacción farmacológica

Puede interactuar con: Alcohol o depresores del SNC (sistema nervioso central). Puede aumentar sus efectos Medicamentos que producen desórdenes sanguíneos. Los efectos leucopénicos y trombocitopénicos del interferón alfa 2 b pueden incrementarse con el uso combinado de medicamentos que también producen estos efectos; si fuera necesario deberá ajustarse la dosis de INF de acuerdo al recuento sanguíneo Otros depresores de la médula ósea Los analgésicos tipo salicilatos pueden inhibir la acción del interferón alfa 2 b, por lo tanto conviene utilizar un analgésico de otro tipo (vg paracetamol) No es conveniente el uso de medicamentos narcóticos, hipnóticos y sedantes junto con la terapia con INF Radioterapia: puede haber un efecto aditivo de depresión de la médula ósea.

Efectos adversos

La ingestión masiva accidental debe tratarse con lavado gástrico. Se controlará el balance hidrocarbonado (glicemia). Se vigilarán las cifras de urea, creatinina, lactatos y electrolitos en sangre. Control de la frecuencia cardíaca y presión arterial. Se corregirán los desórdenes electrolíticos. Se tratará como acidosis láctica si el lactato es superior a 5 mEq/L y la disminución de los aniones cae por debajo de los 7 mEq/L. Los efectos menos frecuentes son: vómitos, diarreas, dolores articulares, astenia, somnolencia, vértigo, sequedad bucal, alopecia, síndrome similar a la gripe (inespecífico), dolor de espalda, depresión, malestar, dolores, hipersudoración, alteraciones del gusto, irritabilidad, insomnio, confusión, problemas en la concentración e hipotensión. Los efectos indeseables que se pueden observar raramente comprenden: dolor abdominal, erupción, nerviosidad, reacciones en el sitio de inyección, parestesia, erupciones herpéticas, prurito, dolores oculares, ansiedad, epistaxis, tos, faringitis, trastornos de la conciencia, pérdida de peso, edema facial, disnea, dispepsia, taquicardia, hipertensión, aumento del apetito, disminución de la libido, hipoestesia, estomatitis. Muy raramente se ha observado tanto hipotiroidismo como hipertiroidismo así como hepatotoxicidad. Los efectos cardiovasculares indeseables son menos del 5 %, angina de pecho, fibrilación auricular, bradicardia, falla cardíaca, cardiomiopatía, extrasistolia, hipertensión, hipotensión, palpitaciones, flebitis, palpitaciones, flebitis, hipotensión ortostática, trombo embolismo de pulmón, enfermedad de Raynaud, taquicardia, trombosis. Las anomalías biológicas clínicamente significativas que se han encontrado más frecuentemente con dosis superiores a 10 MUI / día comprenden disminución del número de leucocitos, disminución de hemoglobina, y del número de plaquetas, aumento de los niveles séricos de fosfatasa alcalina, lactato deshidrogenasa (LDH), creatinina y nitrógenos ureico. El aumento de enzimas hepáticas (ALAT y ASAT) puede observarse en pacientes con o sin hepatitis B crónica.

Carcinogenesis, mutagenesis y alteraciones en la fertilidad

No se han efectuado estudios acerca del potencial carcinogenético del interferón alfa 2 b. No se ha demostrado que le interferón alfa 2 b pueda actuar a nivel de la fertilidad. Sin embargo, se han reportado estudios efectuados en primates, donde se han observado anormalidades en el ciclo menstrual. En mujeres tratadas con interferon leucocitario, se ha demostrado una disminución en la concentración sérica de estradiol y progesterona. El INF deberá ser administrado con precaución en mujeres. No se ha demostrado que el interferón alfa 2 b sea mutagénico a nivel humano. Embarazo y Lactancia Hasta la fecha no se han reportado estudios donde se halla administrado interferón alfa 2 b en mujeres embarazadas. Existen reportes en primates. El interferón alfa 2 b ha provocado abortos en monos (Macaca mulatta) en una dosis de 7,5; 15 y 30 MUI / kg (superior en un 90, 180 y 360 veces mayor a una dosis intramuscular o subcutánea de 2 MUI / m2). Los abortos se produjeron en todas las edades, con diferencias estadísticamente significativas en grupos que recibieron dosis de mediana a alta intensidad. El INF deberá ser administrado en el embarazo solamente si los beneficios potenciales, superan al posible riesgo. Con respecto a la lactancia, no se sabe si el interferón alfa 2 b se excreta por la leche humana materna, pero esto ocurre en ratones, por eso se recomienda suspender la lactancia mientras se administra INF. Uso Pediátrico No utilizar en pacientes menores de 18 años.

Sobredosificación

Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al hospital más cercano o comunicarse con los centros de toxicología más accesibles.

Condiciones de conservación y almacenamiento

Conservar en la heladera entre 2∞ y 8∞ C. Utilizar luego de la reconstitución.

Presentación

(Las autorizadas en el registro)