VADEMÉCUM

MOVIGIL

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MOVIGIL

Estimulante del SNC. Principio Activo: Modafinilo

Composición

Movigil 100 mg
Cada comprimido contiene: Modafinilo 100 mg Excipientes c.s. Movigil 200 mg
Cada comprimido contiene: Modafinilo 200 mg Excipientes c.s. MOVIGIL® comprimidos Excipientes: Copolividona VA 64, laurilsulfato de sodio, dióxido de silicio coloidal, almidón de maíz, croscarmelosa sódica, estearil fumarato de sodio, lactosa monohidrato c.s.p.

Acciones farmacológicas

El mecanismo de acción preciso por el cual el modafinilo promueve el despertar permanece desconocido. El modafinilo mejora el estado de alerta en forma similar a los agentes simpaticomiméticos incluyendo las anfetaminas y el metilfenidato, si bien su perfil farmacológico no es idéntico al de las aminas simpaticomiméticas. A concentraciones farmacológicamente activas, el modafinilo no se une a los principales receptores involucrados en la regulación del estado de sueño y vigilia, incluyendo aquellos para noradrenalina, serotonina, dopamina, GABA, adenosina, H3, melatonina o benzodiazepinas. El modafinilo tampoco inhibe la actividad de la MAO B o de las fosfodiesterasas II-V. El modafinilo no constituye un agonista directo o indirecto del receptor dopaminérgico y es inactivo en varios modelos preclínicos empleados para detectar una mejoría en la neurotransmisión dopaminérgica. In vitro, el modafinilo se une al sitio de recaptación de la dopamina y aumenta la dopamina extracelular pero no aumenta la liberación de dopamina. En un modelo preclínico, el despertar inducido por anfetamina, pero no por modafinilo, fue antagonizado por el antagonista de los receptores dopaminérgicos haloperidol. El modafinilo tampoco parece actuar como un agonista directo o indirecto del receptor adrenérgico alfa 1. Si bien el despertar inducido por modafinilo puede ser atenuado por el prazosín (un antagonista de los receptores adrenérgicos alfa 1), no mostró actividad en ensayos realizados para medir respuesta a agonistas a adrenérgicos. A diferencia de los agentes simpaticomiméticos, el modafinilo no reduce la cataplexia en perros narcolépticos y posee mínimo efecto sobre los parámetros hemodinámicos y cardiovasculares. En el gato, el modafinilo a dosis inductoras del despertar produce una activación neuronal selectiva y prominente en distintas regiones del cerebro. La relación entre estos hallazgos en gatos y los efectos del modafinilo en humanos permanece desconocida. Ambos enantiómeros ópticos de modafinilo (l- y d-enantiómero) poseen acciones farmacológicas similares en animales. Los 2 metabolitos mayores del modafinilo, el modafinilo ácido y el modafinilo sulfona, no parecen contribuir con las propiedades activantes del modafinilo.

Farmacocinética

El modafinilo es un compuesto racémico, cuyos enantiómeros tienen diferentes farmacocinéticas (ej., la vida media del isómero L es aproximadamente 3 veces mayor que la del isómero D en humanos). Los enantiómeros no se interconvierten. En estado estacionario la exposición total al isómero L es aproximadamente 3 veces la del isómero D. La concentración mínima de modafinilo circulante después de una dosis única diaria consiste en un 90% del isómero L y 10% del isómero D. La vida media efectiva de eliminación luego de múltiples dosis es de alrededor de 15 horas. Los enantiómeros del modafinilo poseen cinética lineal luego de dosis múltiples de 200 a 600 mg/día en una toma diaria en voluntarios sanos. El estado aparente de equilibrio del modafinilo total y del L-modafinilo se alcanza en 2 a 4 días. Absorción y distribución La absorción de los comprimidos de modafinilo es rápida, produciéndose las concentraciones plasmáticas máximas entre las 2 y 4 horas. La biodisponibilidad de los comprimidos de modafinilo es aproximadamente igual a la de una suspensión acuosa. La biodisponibilidad oral absoluta no ha sido determinada debido a la insolubilidad acuosa del modafinilo (menor a 1mg/ml), lo cual impide su administración por vía endovenosa. Los alimentos no poseen efecto sobre la biodisponibilidad del modafinilo, pero su absorción puede verse retrasada en aproximadamente una hora si es tomado junto con las comidas. El modafinilo tiene buena distribución en los tejidos corporales con un volumen aparente de distribución (~0,9 l/kg) mayor que el volumen total de agua corporal (0,6 l/kg). En plasma humano, in vitro, el modafinilo se une moderadamente a las proteínas plasmáticas (~60%, principalmente a la albúmina). A concentraciones séricas obtenidas en el estado de equilibrio luego de dosis de 200 mg/día, el modafinilo no modificó la unión a proteínas de la warfarina, diazepam ni propranolol. Aún a mayores concentraciones (1000 mM; mayor a 25 veces la Cmax con 400 mg/día en estado estacionario), el modafinilo no mostró efecto sobre la unión de la warfarina. El modafinilo ácido a concentraciones mayores a 500 mM disminuye la ligadura proteica de la warfarina, pero estas concentraciones son más de 35 veces mayores a aquellas que se alcanzan terapéuticamente. Metabolismo y eliminación: La principal vía de eliminación es el metabolismo (alrededor del 90%) principalmente hepático, con la subsiguiente eliminación renal de los metabolitos. La alcalinización de la orina no tiene efectos sobre la eliminación del modafinilo. La metabolización del modafinilo se produce mediante desaminación oxidativa, S-oxidación, hidroxilación del anillo aromático y conjugación con ácido glucurónico. Menos del 10% de la dosis administrada se excreta como droga madre. En un estudio clínico en el que se usó modafinilo marcado radioactivamente, el 81% de la dosis radiomarcada se recuperó en los 11 días siguientes a la administración, predominantemente en orina (80% vs 1% en heces). La principal fracción recuperada en orina fue modafinilo ácido, pero se detectaron al menos otros 6 metabolitos en concentraciones menores. Sólo dos metabolitos alcanzaron concentraciones apreciables en plasma (modafinilo ácido y modafinilo sulfona). En ensayos preclínicos, el modafinilo ácido, el modafinilo sulfona, 2- [(difenilmetil)sulfonil]ácido acético y el 4-hidroxi modafinilo resultaron inactivos o no parecieron mediar los efectos despertadores del modafinilo. En humanos, el modafinilo mostró un posible efecto inductor de su propio metabolismo luego de la administración crónica de dosis iguales o mayores a 400 mg/día. La inducción de las enzimas metabolizadoras hepáticas, principalmente CYP450 3A4, también ha sido observada luego de la incubación de cultivos primarios de hepatocitos humanos con modafinilo.

Indicaciones

Indicado en pacientes con excesiva somnolencia diurna asociada con narcolepsia.

Posología y modo de administración

La dosis usual de modafinilo es de 200 mg/día, administrada en una toma única por la mañana.
No existe evidencia consistente de que dosis superiores a 200 mg ofrezcan un beneficio adicional. Si en casos seleccionados el médico creyera conveniente emplear una dosis mayor, ésta no debe superar bajo ninguna circunstancia los 400 mg/día. En pacientes con severo deterioro hepático, deberá reducirse la dosis de modafinilo a la mitad de la dosis habitual. No existe información suficiente sobre la inocuidad del fármaco en pacientes con severo deterioro renal. En pacientes ancianos, la eliminación del modafinilo y sus metabolitos puede estar reducida, por lo cual es conveniente emplear dosis menores (100 mg).

Efectos secundarios

En los ensayos clínicos, la mayoría de los efectos adversos fueron leves o moderados. Con una prevalencia igual o mayor del 5% se observó: cefalea, náuseas, nerviosismo, ansiedad, insomnio, depresión.

Advertencias y precauciones

Se debe evitar su empleo en pacientes con cardiopatía coronaria (angor, IAM), arritmias cardíacas, insuficiencia cardíaca, antecedentes psicóticos o de alcoholismo. No se ha establecido su eficacia y seguridad en pacientes añosos o en menores de 18 años. No se ha demostrado que modafinilo produzca deterioro funcional, pero como todo medicamento que afecta el SNC se deberá advertir a los pacientes que manejen vehículos o maquinarias potencialmente riesgosas que el modafinilo podría afectar su nivel de reflejos, de vigilancia o de habilidad motora. No se dispone de experiencia sobre su empleo en pacientes hipertensos, razón por la que se aconseja efectuar controles periódicos de los valores tensionales sistólicos y diastólicos. Durante el tratamiento con modafinilo se deberá evitar la ingestión de bebidas alcohólicas.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad a la droga o a cualquiera de sus componentes.

Interacciones

Se deberá tener precaución al emplear IMAO en forma concomitante con modafinilo. La coadministración de potentes inductores del CYP3A4 (por ejemplo carbamazepina, fenobarbital, rifampicina) o inhibidores de éste (ketoconazol, itraconazol) puede afectar los niveles de modafinilo debido a la participación de la enzima en la metabolización del compuesto. Se debe tener precaución cuando se administre modafinilo con drogas que son metabolizadas por CYP1A2, CYP2B6 y CYP3A4, ya que se podría producir una disminución de los niveles plasmáticos de dichas drogas. Otros resultados también indican el potencial de inducción del CYP3A4 por el modafinilo, por lo tanto pueden disminuir los niveles de ciclosporina, anticonceptivos esteroides y, en menor grado, teofilina cuando se administran en forma conjunta con modafinilo. Es conveniente controlar estrictamente a los pacientes medicados con warfarina y fenitoína, ambas sustratos del CYP2C9, durante los primeros meses de tratamiento y ante un cambio de dosis. Los fármacos que son extensamente eliminados por el citocromo CYP2C19, tales como el diazepam, propanolol, fenitoína o S-mefenitoína, pueden ver prolongada su eliminación cuando se administran en forma conjunta con modafinilo y por lo tanto puede ser necesario realizar un ajuste de dosis. En aquellos pacientes tratados con tricíclicos y que tienen déficit del CYP2D6 (por ejemplo los metabolizadores pobres de debrisoquina; 7 a 10% de la población caucásica), el metabolismo vía el CYP2C19 puede estar sustancialmente incrementado. Por lo tanto, el modafinilo puede causar un aumento de los niveles de tricíclicos en este subgrupo de pacientes. Los médicos deben estar alertas acerca de que puede ser necesaria una reducción de la dosis de antidepresivos tricíclicos en tales pacientes. La eficacia de los anticonceptivos esteroides puede verse reducida durante el tratamiento con modafinilo y hasta un mes después de finalizado. Por lo tanto, se aconseja indicar a las pacientes algún método anticonceptivo alternativo en tales circunstancias.

Sobredosis

Se comunicaron un total de 151 ingestas de 1000 mg o más (5 veces la máxima dosis diaria recomendada de 200 mg), en 32 individuos. En 2 casos de sobredosis con 4500 mg y de 4000 mg, los efectos adversos observados fueron limitados y no generaron compromiso de vida, recuperándose los pacientes al día siguiente. Los efectos adversos incluyeron excitación o agitación, insomnio, y un leve a moderado aumento de los parámetros hemodinámicos. En ninguno de los casos o en otras instancias de dosis superiores a 1000 mg/día, incluyendo una experiencia con dosis de hasta 1200 mg/día durante 21 días consecutivos, se presentó algún efecto adverso inesperado o algún tipo de toxicidad específica de órgano. Otros efectos adversos observados a altas dosis en ensayos clínicos incluyeron: ansiedad, irritabilidad, agresividad, confusión, nerviosismo, temblor, palpitaciones, trastornos del sueño, náuseas, diarrea y disminución del tiempo de protrombina. En un caso de múltiples ingestas diarias de 600 mg de modafinilo se observaron ideas delirantes paranoides y alucinaciones auditivas, con reversión del cuadro 36 horas después de la discontinuación de la droga. No se conoce ningún antídoto específico para casos de sobredosis de modafinilo. Por lo tanto, tales casos deberán manejarse con medidas primarias de soporte y deberá efectuarse un monitoreo cardiovascular. El empleo de vómito inducido o lavado gástrico debe contemplarse, siempre que no existan circunstancias que los contraindiquen. No existe información que sugiera la utilidad de la diálisis o de la acidificación o alcalinización de la orina para aumentar la eliminación del modafinilo.

Presentaciones

Movigil 100 mg
Envase de 30 comprimidos. Movigil 200 mg
Envase de 30 comprimidos.